我们为什么生病-5

逃脱细菌的追杀。人类只好通过迅速改变各种产生抗体的细胞比例去应付细菌那种快速的进化性变化。幸好，这种化学武器工厂的数量和种类相当多，还足以部分地抵消病原微生物的巨大的进化优势。从免疫流行病学的角度看，一次流行病可能使人类群体发生巨大变化。凡是在流行中曾经得病又得以康复的个体都可能对“再感染”免疫，因为他们带有大量新增加的淋巴细胞能制造对这种特定的病原具有极大杀伤力的抗体。另外，成年人对儿童期传染病的免疫力，诸如流行性腮腺炎和麻疹等，并不取决于人类基因库的改变，而取决于个体抗体浓度的变化。病原的小体型给了它们又一个优势：它们可以有巨大的数量。我们每个人带有大约比地球上的人还要多的细菌细胞，它们大部分住在我们的消化和呼吸系统。这种巨大的数量意味着即令是机率极小的突变也会以察觉得到的频率出现。而这种突变菌株哪怕比其它菌株只有极细微的优势，也将立即大量出现。我们由此可以想像到我们的病原微生物的数量特征会快速进化，并维持在与当前环境相适应的任一水平。在某些灾难性的大流行中，人群可以在不多的几个月里演化出对这种传染病稍微提高一点的抵抗力。当欧洲人首次到达新大陆的时候，某些欧洲病在极短的时间里造成了美洲土著90％以上的死亡率。如果美洲土著的易受伤害性有什么遗传基础的话，那么得以幸存的少数便在比例上有所增加，我们就可以说这个群体，在这个比较局限的意义上，进化了，有了较高的抵抗力。这是一个极为罕见的例子。通常，流行病对人类基因库的影响极小，而病原的特征却有巨大变化。细菌对抗生素的抗药性本世纪医学上最大的进步，也许是有史以来医学上最大的进步，是抗生素和化学治疗药物的发现、发展和应用。自1901年艾立希（Paul Ehrlish）用有机砷治疗梅毒以来，直到弗莱明（AlexanderFleming）发现细菌不能在培养皿上青霉菌菌落的附近生长以后，逐渐开创了现代的抗生素时代。这一发现的意义是什么？为什么最有效的抗生素大都来源于霉菌？抗生素是多种霉菌与细菌之间互相竞争、攻击对方的化学武器。它们是亿万年的尝试和失败的选择过程中塑造出来利用了它对细菌的杀伤却对霉菌无害的特点。许多霉菌和细菌产物对人是安全的，却能扫荡引起结核、肺炎和其它许多传染病的细菌，它们就是抗生素。人们认识、了解利用抗生素已经有了几十年，这就是所谓抗生素时代。抗生素已经使经济发达国家进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。公共卫生和抗生素的结合，使传染病的死亡率下降极快，以致1969年美国卫生总监觉得可以宣告现在已经是“可以把关于传染病的书收起来的时候了”。象其它的“黄金时代”一样，它的寿命多半不长。危险的细菌，最突出的是引起结核和淋病的细菌，现在是比20年前要难控制得多了。病原微生物已经演化出抵抗抗生素的本领，正如它们过去在进化史中演化出抵抗我们的和霉菌的常规武器一样。密·柯亨（MitchellCohen）最近在疾病控制和预防中心指出：“这些事件，使我们不得不考虑我们已经接近抗生素后时代。”确实可能如此。以葡萄球菌为例，它是最常见的感染的病原菌。在 1941年、所有这种细菌都可以被青霉素杀死。到 1944年，已经有了能产生分解青霉素的酶的菌株出现。到今天，95％的葡萄球菌菌株都对青霉素有一定程度的抗药性。60年代中发明了一种人工半合成的青霉素，甲氧青霉素（methicillin），能杀死这些抗药菌株。然而，细菌又同样演变成抗甲氧青霉素的抗药性菌株，需要开发更新的药。80年代开始用于临床的环丙沙星曾经使人们抱有很大希望，但是现在纽约有80％的葡萄球菌对它已有抗药性。在俄勒冈退伍军人医院，一年内抗药菌株就从5％上升到80％以上。60年代，大多数淋病病例是比较容易用青霉素控制的，即令是抗药菌株，用氨苄青霉素也还是有效的。现在已有75％的淋球菌株产酶灭活氨苄青霉素。这些变化有些是标准的染色体突变和自然选择的结果。但是细菌还有另外一种魔法：它们自己被一些细小的DNA环所感染，这种DNA环的名称是质粒（plasmid），其中偶而会留下一部分成为细菌基因组的新成分。1976年，发现淋球菌从大肠杆菌的质粒获得了破坏青霉素的酶的基因密码。大肠杆菌是一种生活在人肠道的正常细菌，所以现在泰国和菲律宾90％的淋球菌已经变成抗药菌株。类似的情形还有1983年荷比印地安保留地发生的那次严重流行性腹泻病原菌即福莱氏痢疾杆菌，被追溯到是来自一位长期用抗生素控制她的大肠杆菌尿路感染的妇女。该福氏痢疾杆菌也是从大肠杆菌的质粒获得抗药基因的。我们面临的抗药性（抗-抗生素）风暴的病原菌的清单既长又骇人听闻。质粒介导的避免与红霉素结合的能力已使法国约有20％的肺炎球菌抗红霉素。现在袭击南美洲的某些霍乱弧菌已对过去有效的五种药呈现抗药性。Amoxicillin（阿莫西林）已对30％-50％的致病性大肠杆菌不再有效。看来，我们与红色皇后的赛跑，很不容易保持现有的名次。最危险的事情也许是纽约城三分之一以上的结核病人是由抗一种抗生素的抗药性结核菌所致，而3％的新病例和7％的复治病例则抗两种或两种以上抗生素。因多抗药性结核菌致病的病人只有50％的生存希望。这是与发明抗生素以前同样严重的情况。结核病在发展中国家仍然是一个最常见的传染病致死原因，它造成的死亡率占可以避免的成人死亡的 25％和全部死亡率的6.7％。结核病的发病率在1985年以前的美国呈稳定下降趋势，然而1985年以后却回升了18％。病例中约有一半是因为爱滋病引起免疫缺陷而感染，另一半则因接触机会增多和抗药性菌株。对抗生素的耐受力增强是人们最经常遇到的一种病原菌进化。自从50年代发现细菌抗药性以来，已经做过大量研究并确立了不少医学上十分重要的结论。1．细菌对抗生素的抗药性，不是各个细菌逐渐发展起来的耐受力，而是因为某种罕见的突变或者由质粒引进了新的基因。2．基因突变可由质粒或其它方式在不同的细菌之间传播。3．抗生素的存在，使最初的极稀少的突变株迅速扩增而取代原来的始祖型细菌。4．如果除去该抗生素，始祖株又将逐渐取代该抗药性菌株。5．抗药性菌株内的突变可以进一步增强，因此加大抗生素剂量只会暂时有效。6．只能略微抑制细菌生长的低剂量抗生素，将最终选出抵抗这种抗生素的抗药性菌株。7．抗药性更强的菌株出现在部分抗药菌株中的可能性，比从原来无抗药性的菌株中出现的可能性大。8．对某一种抗生素的抗药性有可能也抗另一种抗生素，这种情形叫做交叉抗药性，尤其是这两种抗生素的化学结构相似的时候容易发生。9．最后，抗药性菌株的弱点在没有抗生素存在时的进一步演变进化过程中，有可能被逐渐消除；因此，抗药性菌株可以在很长时间没有用过该抗生素的地方仍然占有相当大的比例。以上结论已经在医学实践中得到公认。如果某种抗生素已经用了足够剂量而未能控制病情，再次加大剂量就不如换另一种抗生素。避免长期使用抗生素。每天一粒青霉素曾经是心脏瓣膜有病时预防感染的标准治疗方案，然而已经证明有很大可能选出抗药性菌株。不幸的是，我们因为吃了喂过抗生素的动物的肉类或鸡蛋或牛奶而经常接触小剂量抗生素面临选出抗药性菌株的风险。这一问题最近引起了饲养业主和公共卫生活动分子之间的冲突。饲养场的抗生素使用，需要认真再评估其经济价值是否值得去冒抗药性菌株出现的风险。哥伦比亚大学医学教授哈罗德·纽．（HaroldNeu）1992年在《抗生素抗药性危机》一文中指出：“减少抗药性的责任，在于没有适应症而滥用抗生素的医生和要求用抗生素的病人”。医药工业不再为了推销而鼓励不当的滥用也是关键。因为自然选择的压力，迫使我们不得不重视面临的抗药性危机。这种科学说教之所以会被人们当作耳边风是因为，正如李德利和罗最近在《大西洋月刊》上的一篇文章中所指出的：“提倡大多数人的利益一定会受到公众欢迎，不过很少人去认真实行。没有一种使不合作行为付出高昂代价的制约手段，是不能维护公众利益的。”病毒的代谢机制不一样，因此它们不受毒菌产生的抗生素的控制，不过仍然有对付它们的药，例如zidovudine（AZT），能使HIV感染者的AIDS病的发病推迟。不幸，与其它抗生素一样，因为某些 HIV病毒株现在已经产生抗性，此药已不如原来可靠。这当然没有什么特殊之处。HIV是一种逆转录病毒，一类确实很小而且具有特殊局限性和特殊长处的生命体。它本身没有DNA，它的很小的RNA密码通过慢慢地破坏宿主的DNA复制机制而制出它自己的拷贝。它破坏的细胞包括免疫细胞，它能够隐藏在这些免疫细胞之内，从而逃避了宿主抗体对它的杀伤。逆转录病毒缺乏其自身的繁殖复制机制，这既是弱点又是长处。它的繁殖和演化过程要比DNA病毒和细菌慢，复制时的精确度较低，这意味着它产生相当多的“缺陷拷贝”。这一功能上的缺陷反过来成为进化的优势，因为某些“缺陷拷贝”可以在入侵宿主免疫系统或者应付抗病毒药方面出现更多的变化。另外，逆转录病毒因为结构简单而没有任何容易破坏的部位。逆转录病毒演化出对AZT的抗药性需要数月乃至一年时间，这与某些细菌只要几个星期就能演化出抗药性显然不同。然而，HIV在具体的一个宿主个体内有足够长的时间来演变。只要一次感染，在若干年的复制、突变和选择之后，可以在同一宿主体内并存多种互相竞争的病毒株的混合体，对于某种必需要克服的困难，例如，对付AZT或其它药物，具备抗药性的病毒株势必形成其中的优势病毒株，而那些不能克服困难的各株则被自然选择所淘汰。留下来的，是掠夺宿主资源为己所用的，发展最快的，也就是毒力最强的病毒株。毒力的短期演变对毒力的演变有许多错误的认识：人们希望也就以为病原应当不断地向减弱毒力的方向发展。这种观点的前提是：宿主活得越久，病原微生物和寄生虫也可以活得越久，有更多的机会、更长的时间把它们的后代散播到更多的新的宿主；任何对所依赖的宿主的伤害，最终必将反过来伤害依赖它的病原微生物和寄生虫。因而最成功的病原微生物和寄生虫便是那些对宿主伤害不大，甚至还有所帮助的寄生虫。从这种推理出发，便预期进化的进程应当是一种有毒力的病原体稳定地逐渐变得无害化、良性，最后有可能变成对宿主生存的重要辅助因素之一，共生或者至少和平共处。这一似是而非的立论，在前提上有几个错误。例如，病原体为了播散必须有毒力才能刺激、利用宿主的防御机制；咳嗽和喷嚏都只能在具有一定毒力的条件下引起。不能刺激宿主防卫，不能使宿主分泌大量粘液和打喷嚏的鼻病毒将很难传播。另外，这一假说认为演变，也就是进化，应当是一个“很慢很慢”的过程：不论就传代的时间而言，还是就进化所需的绝对时间而言，都是非常之慢的。这种很慢的假说不理解病原微生物可以在一个宿主的生命期中通过上百甚至上千代的繁殖，所以有可能迅速进化、演变。对病原微生物而言，“最近”一词是指上一个星期或者上一个月，而不是上一个冰河期。“上一个冰河期”，是进化生物学家对“最近”的一般或者通常理解，适用予哺乳动物但是不实用于病原微生物。还有另一个错误，就是忽视了各种病原微生物在宿主体内的竞争。我们刚刚讨论过HIV问题。一只肝吸虫在一个因志贺氏痢疾而快要死去的病人肝脏里约束自己的行为。会有什么好处呢？肝吸虫和志贺氏杆菌是宿主这同一共享资源的竞争性掠夺者，只有最无情的掠夺者、破坏者才是胜利者。同样，如果有一种以上的志贺氏菌株，能最有效地掠夺宿主资源转为己用的那一株将在宿主死去之前产生更多的后代。作为一条规律，如果其它条件相等，这种在宿主体内的竞争，只对毒力强者有利。最近对11种无花果黄蜂及其寄生虫的比较研究证实了寄生虫的毒力增强与其传播机会增加相关。同其它进化学说的应用一样，仔细地定量推理以便了解自然选择在宿主内和宿主间的平衡是必须的。下图是一个简单的图解：图A示一毒力极大的病原，它在宿主体内的自然选择中处于有利地位。它尽量地掠夺它的宿主使当前的播散最大化。它可能很快使宿主死亡，但在宿主生活期间，它在各个互相竞争的病原中所获利益最大。图B示一在宿主间的自然选择中处于有利地位的病原。它的长期总产率（longterm total productivity）得以最大化，它的长期总产率等于繁殖乘以时间，即图中繁殖曲线下的面积。建立关于毒力演化的学说，需要考虑新的感染在另一宿主确立的速度，互相竞争的病原在毒力上差异的程度，在宿主体内产生新突变株的速度，以及新株在毒力上差异的程度等这几个方面。考虑到这些方面之后，还要假定其它情况不变，才有可能对某一病原体的毒力加以预测；然而，所有的情况都是在不断地变化的。如果不仅仅取决于宿主的存活，。而且还要依赖于宿主的活动，那么对宿主的任何伤害，都会对病原不利。因为如果你因感冒病重而躺在家里的床上，你就多半不会去接触新的易感者；如果你虽患感冒但病情不重仍能起床外出，你就有可能将病毒传播给许多易感者。对感冒病毒而言，不要使你病得太重，不要使你真的病倒在床上不能活动，便十分重要。相反，疟疾的疾原虫在病人感觉良好时得不到什么好处。事实上，兔子和小鼠的实验证明，疲惫的宿主更易受蚊虫的侵袭。正在“打摆子”的人，多数不会花力气去驱赶蚊子。蚊子可以从容不迫的吸血，然后广为传播。从这些进化论角度审视，提示由接触传染的疾病，一般说来应当比由昆虫或者其它传媒传播的疾病毒力小。事实是否符合这个推测呢？确实如此。保尔·爱华德的重要发现之一是这一普遍真理及其对公共卫生的重要意义。他证明了传媒传播的疾病倾向于比个人接触传染的病原毒力大，而蚊媒传播一般在蚊中温和而在脊椎动物中严重。因为伤害了蚊子的话，它就不会再去叮咬另一个脊椎动物。就肠胃道病原而言，直接传播的要比水传播的死亡率低，只要真正病倒的宿主仍然能够有效地污染水源就一直如此。自本世纪之初美国制定了纯水水质标准以来，致命的志贺痢疾杆菌就已被毒力较低的福氏志贺菌所代替。南亚在本世纪中把水源净化以来，致命型的霍乱就一直稳定地被一种比较温和的（良性）病原所取代，而其传播最早发生在水源第一次净化的那些地方。不卫生的水源是爱华德的所谓“文化传媒”的例子之一。医学史反复证明，最容易获得致命性病原所致疾病的地方，不是妓院，也不是拥挤的戏院或者商场，而是医院。在医院里经常有大量正常情况下是接触传染的病人入院，这些病重的住院病人不会到处走动传播疾病。但是医院工作人员和工具可以从这些病人那里把病原菌传给易感者。没有充分洗过的手，消毒不严的体温计或者食物器皿，可以成为有效的文化传媒。直接接触传染变成传媒传染，病原的毒力迅速加强。19世纪使分娩妇女子宫感染患产褥热的链球菌是医学史上著名的例子。那时在医院分娩常有生命危险。维也纳医生西迈尔魏斯（IgnazSemmelweis）在1847年注意到，由医生接生的妇女患产褥热的发病率比助产土高3倍。研究之后，他发现医生是直接从解剖死于产褥热的病理解剖房来检查产妇的。西迈尔维斯估计是医生传播了病原，而且还证明了检查前用漂白粉溶液洗手可以减少传播机会。他的伟大的发现没有给他带来荣誉和奖励，为了挽救上千不必死亡的妇女的生命而奋斗，他在信件中提到医生的手可能是病人被感染致命的原因，这种直率的言论使他受到敌视，他的意见也被故意压制，以致他于47岁时死在精神病院。今天，我们都知道医院里的卫生制度非常重要，一但管理有所松懈，很快就会出现选出毒力更强的病原的条件。爱华德证明，医院获得性中毒性婴儿腹泻要比社会获得性严重得多。大家都认为HIV是一种新病原，可能是来源于一只猴子感染的类人猿免疫缺陷病毒SIV。但是，现在有证据提示猴子可能是从患有HIV的人获得SIV的。当HIV可能已在某些人中存在了好几代的时候，AIDS是一种明显的新病种，是由近几十年的演化中产生的高毒力HIV引起的。AIDS之所以发生，可能是因为某些传统社会经济生活被破坏引起的性行为变化。大量的妓女在短期内接触许多嫖客，使得传播更加容易，而宿主的存活对病毒的生存变得无关紧要。迅速破坏宿主的强毒力株在宿主体内变得更加多见，即令是毒力最大的病毒株也有充分的机会在原宿主死亡之前传播给新的宿主。在西方国家，AIDS最初是流行在男性同性恋者之间的疾病，因为他们有大量性伴侣而大大加速了性传播；还有静脉注射毒品者，因为针头是有效的传播媒介。在非洲，毒力强大的病原病毒之所以成为优势菌株，是因为宿主间选择被大大削弱。毒力极大的病毒株也有很多机会在原宿主死亡之前传播到新的宿主体内。反过来说，使用消毒的注射针和阴茎套，不仅能减少传播而且也许可以促使低毒株变成优势株。免疫反应的收益和代价自然选择给了我们一个友好的、有效的化学武器系统。每一个入侵的病原微生物都将遭到一种或者几种化学分子最猛烈的攻击。我们的免疫系统是在几百万年的自然选择的历史长河之中塑造而成为病原微生物的梦魔的。不幸的是，任何一种有效的武器都随时会对使用者造成危险。免疫系统有两种类型的失误：不能攻击它所应当攻击的对象，或者错误地攻击了它不应当攻击的对象。第一类错误是因为没有充分的反应，于是某些本来应该在萌芽状态被阻止的疾病变得严重起来。第二类错误是因为对细微的化学差别给予了过分猛烈的攻击，自身免疫病，诸如红斑狼疮和风湿性关节炎都是这种结果。人群中平均程度的敏感性和反应性估计是在进化史中优化的：足以应付病原，但不致于攻击自身的组织。既然我们有这种超级化学武器——免疫系统，我们又为什么仍然会受传染病之害呢？再一次，又是因为病原微生物能以很快的速度进化，而自然选择使它更能适应。比较少受免疫攻击的变种的基因很快就成为新一代病原微生物中表达更多的基因。因此病原微生物可以演化出这种和那种超级防御武器，前一章提到的分子模拟，便是这种武器之一。欺骗的升级昆虫学家在描述蝴蝶翅膀的外形时创造了伪装（mimicry）的概念。美洲有一种王蝴蝶，它的幼虫吃洋地黄叶从而使体内含有毒素，鸟类必须避开它；另一种黑红色的总督蝴蝶外形与其几乎完全相同，但它不含有王蝴蝶的那种毒素。鸟类因为误认了它们的极为相似的外形而躲开它。这种例子存在于许多物种之中。任何一个可以被捕食的物种在偶然出现的机会里变得类似另一有毒物种时，便取得一种优势，自然选择便促使它更加类似它的有毒的模型。这对模型种不利，因为鸟类也可能错误地捕食它。这就引起了伪装（mimic）种和模型（model）种之间的一场竞赛：伪装种变得更像模型种，而模型种则变得尽可能与伪装种有区别。有些环境因素有利于伪装种，使得两个不同物种之间的细节得以演化成功。人们能够很快理解视觉伪装，因为人类在很大程度上用视觉认识这个世界。察觉化学伪装需要敏锐的技术手段，然而没有理由认为它会比视觉方面的例子少见。病原微生物的分子模拟，至少不比这些蝴蝶和动物的视觉模拟在精巧、复杂、高明的程度上差。欺骗性地伪装成与人类的蛋白（相似性）可见于各种寄生虫、原虫和细菌的体表。如果在伪装的程度上还存在什么不足，它有能力迅速改进。病原微生物表面有复杂的凹凸面，而抗体最容易识别的抗原分子都隐藏在凹进的裂缝之中。许多病原微生物改变它们的暴露的分子结构十分迅速，以致宿主难以产生足够的新的抗体。不过这种快速变化不是进化，因为同一病原微生物的基因型有一批分子结构不完全相同的密码，它们随时可以更换另一种密码。伪装不仅能够使病原微生物逃脱免疫系统的攻击，而且还能使它能够利用宿主的细胞活动。例如，链球菌能制造类似宿主激素的在细胞膜上有受体位点的的分子。其结果是细菌掌握了一把钥匙，可以把正常情况下接纳激素分子的门锁上。一旦进入细胞，这个细菌就有了一把保护伞，免于被免疫或其它宿主防御机制的攻击。宿主还有一种吞噬体——溶酶体系统能在细胞内攻击病原微生物，但是又有别的分子伪装和其它对抗措施在细胞内保护病原微生物。新的环境因素历史上的大部分传染病流行是出现了新的环境条件。我们已经提到变化了的社会环境怎样启动了爱滋病的流行，还有其它许多瘟疫也是这样。美国国立卫生研究院（NIH）的里·克劳斯（RichardKrause）研究过，麻疹和天花曾经在二世纪、三世纪期间沿着商队走过的途径传播流行，曾经造成若干社区人口三分之一的死亡。腺鼠疫、黑死病，长期在亚洲使一部分人溃烂，只是在蒙古人入侵把它带到欧洲，有大量未曾接触过这种病菌的，又是住房中有大量带着跳蚤的老鼠的屋子里的人群中，才造成大流行。当我们希望设想这些都是已经过去的历史的时候，爱滋病再次以惊人的速度传播，还有许多其它传染病突然爆发的原因不明。埃搏拉病毒在1980年代肆虐部分非洲地区，患者死亡率高达50％，而且包括不少照顾病人的医生和护士，后来流行突然中止，原因至今不明。还有一些传染病直接与现代技术有关。军团病，是由一种生长在空调系统的水中的病原菌散播所致；中毒性休克综合征起源于使用具有超吸收能力的材料做的塞子，它的表面积大、氧气供应丰富，使毒性链球菌得以生长。莱姆氏病之所以成为一个问题，是因为在郊区繁殖饲养鹿群。流感之所以成为人类的一大威胁只是在国际空运能够传播含有新的基因的病毒株才得以开始。它通常被称为亚洲流感，因为新株通常来自亚洲的农场，那里的人群、鸭子和猪（有些株称为猪型流感）住得十分靠近，而流感病毒之间的基因很容易互相传播。大而拥挤的城市在欧洲兴起的同时，结核病开始流行。过去认为贫穷和不卫生的生活是结核病流行的原因，然而以前人们更加贫困，却没有流行。只有大城市开始兴起之后，这些贫困而不卫生的人们才在拥挤的室内度过许多时间。结核病房里排出的空气，一定能使豚鼠感染，然而只要稍微接触一下紫外线就不会发生感染。一次喷嚏产生一百万粒飞沫，在静止的空气中以每分钟一公分的速度向地面慢慢沉降。在室外，飞沫中的结核菌被吹散或者被阳光杀灭，然而在室内条件下可以存活若干星期。1651年时，结核病在伦敦的全部死亡率中占20％。最后，流行还可以因为“照顾周到”而发生。肠道病毒不曾在20世纪以前成为一种引起瘫痪的疾病（灰白质炎）。过去，多数儿童在一岁以前感染它，通常只有轻微的病情；到本世纪中，卫生条件的改善，使发病年龄推迟到童年的后期，这时病情要严重得多。单核细胞增多症也是一种在幼龄时不大严重的病。这些都是传播方式被新的环境因素变化而造成流行的，或其它严重问题的传染病的例子，第十章还要进一步讨论环境变化与其它疾病的关系。《我们为什么生病——达尔文医学的新科学》 　　　　　　　　〖本书由柯南扫校〗　　　　　　　　　第五章 创伤