众病之王：癌症传-4

但是，这所有的一切中有一个小问题，小到很容易被忽视。绒毛癌细胞分泌一种标记物——一种叫“绒毛促性腺素”的激素，这种蛋白质能在血液中被极其精准地测量出来。在李敏求试验之初，他决定要用这种激素水平来跟踪癌症是否对氨甲喋呤有反应。正如它的名字一样，绒毛促性腺激素水平（hcg）将成为癌症的代表，成为癌症在血液中的指纹。　　　　麻烦的是，在预定的化疗末期，hcg水平已经下降到几乎可以忽略的量值，但令李敏烦恼的是它仍没有变成完全的正常状态。他每周在实验室里一次又一次地测量，但是结果依然如此：微不足道，但永不消失。　　　　李敏求渐渐开始痴迷于这些数值。他推断，血液中的激素是癌症的指纹，如果它仍然存在，那么癌症也同样存在，即使可见的肿瘤消失了，癌症仍然在体内某处隐藏着。尽管种种迹象表明肿瘤消失了，李敏求推测他的病人并未完全治愈。最终，他看起来几乎是在治疗数字，而不是在治疗病人；他不顾更多轮化疗产生的更强毒性，固执地持续给药，一剂又一剂，直至hcg水平降到零。　　　　国家癌症研究所的制度委员会听闻李敏求的做法后怒不可遏。这些女患者本来已经被看作“痊愈”了。她们的肿瘤已经看不见了，增加化疗相当于用不可预测剂量的剧毒伤害她们。李敏求早就被认为是叛逆者，这一次，他们认为李敏求做得太过分了。7月中旬，委员会召见他，并把他当场开除。　　　　弗雷瑞克说：“李敏求被指控在人体上做实验。但是可想而知，我们所有人都在实验。汤姆（弗雷）和朱布罗德，以及其他人，我们都是实验者。不做实验就是循规蹈矩，就等于什么都没做。李敏求不想袖手旁观，什么都不做。因此，他是奉行自己的信念去做事而被开除的。”　　　　弗雷瑞克和李敏求曾经一起在芝加哥做住院医生。在国家癌症研究所，他们两个都被大家孤立，因此彼此惺惺相惜。当弗雷瑞克听说李敏求被免职的消息后，他立刻来到李敏求的家中安慰他，但李敏求仍然十分沮丧。几个月内，他怒气冲冲地回到纽约，然后进入了斯隆-凯特琳纪念医院的癌症中心（Memorial Sloan Kettering）。他再也没回过国家癌症中心。　　　　然而他的故事有一个最终的转折点。正如李敏求所预见，通过多加的几剂氨甲喋呤，曾顽固地在低位徘徊的激素水平，最终确实减少至零。他的病人完成了他们增加的额外化疗。随后，一种现象慢慢地显现出来。过早停药的病人不可避免地复发了癌症，而用李敏求方案治疗的病人，没有复发，即使停用氨甲喋呤几个月后，也没有复发。　　　　李敏求无意中发现了一个深刻但基础的肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后，仍然继续保持系统的治疗。hcg水平——绒毛癌分泌的激素，才是它真正的指纹、真正的标记。此后几十年，越来越多的试验验证了这个原理。但是在1960年，肿瘤学界还没有准备好接受这项提案。直到几年以后，人们发现李敏求用增加化疗次数治愈的病人再也没有复发，这才震惊了之前草率开除他的委员会。李敏求以自己的职业为代价，催生了第一例成人被化学疗法治愈的案例。小鼠与人　　模型是帮你看清真理的谎言。　　　　——霍华德·斯凯伯（Howard·Skipper）　　　　弗雷和弗雷瑞克从李敏求对绒毛癌的处理经验上获得了一种哲理性的启发。弗雷瑞克指出：“临床研究有其紧迫性。”对于白血病患儿来说，即使一周的耽误，都意味着天人两隔。白血病联盟坚持步步为营、一组一组有系统地检测试剂组合；这种学术方面的固执如今也逐步系统地把弗雷瑞克逼疯了。为了检测三种药物，小组坚持检测“所有三种药的可能组合，然后还要检测所有四种组合，此外，剂量与服药时间各不相同的给药方案也在检测范围中”。弗雷瑞克说，以白血病联盟目前的进展速度，要再经历几十年时间，白血病治疗才能取得重要进展。他回忆道：“病房里都是患有这种可怕疾病的孩子。一个男孩或女孩被送进来的时候，白细胞计数高达300，可能隔夜就死了。我是被指派第二天与患儿父母谈话的人，要向一位刚刚痛失爱女的母亲解释朱布罗德连续、系统、客观的试验策略。”　　　　1960年，临床中心引进了另一种新的抗癌剂，令药物与剂量之间可能的排列组合进一步增加。这个新来的“长春新碱”（vincristine）是一种有毒的植物碱，来自马达加斯加的长春花。1958年，礼来制药厂在一个药物探索项目中，研磨了几万磅植物原料，用各种生物化验检测提取物，发现了长春新碱。最初，长春新碱被用作抗糖尿病药物，但人们发现，小剂量的长春新碱能杀死白血病细胞。像白血病细胞这样生长快速的细胞，往往要产生一个蛋白质骨架（微管）使两个子细胞彼此分离，从而完成细胞分裂。长春新碱通过绑定微管末端，使细胞骨架在它的控制下不能正常运作。因此，在字面上使人想起使它得名的那个拉丁语词。　　　　随着长春新碱加入药典，白血病研究者发现他们面临一种药物过多的矛盾困境：怎样排列组合四种独立作用的药物（氨甲喋呤、强的松、6-巯基嘌呤和长春新碱）使之成为一种有效的疗法呢？而且，由于每种药都有潜在的强烈毒性，能否找到一种组合，既能消灭白血病，又能保住患儿呢？　　　　两种药就已经产生了数十种可能；如今面对四种药，白血病联盟可能不只要用50年，而是要用150年，才能完成试验了！国家癌症研究所的新雇员大卫·南森（David·Nathan）回忆当时因为新药的大量涌现令工作几乎停滞不前的情况时说：“弗雷和弗雷瑞克只是把能拿到的药组合起来而已……四五种药物的可能组合、剂量和给药方案是无穷的。研究人员要花很长时间来寻找药物的正确组合和给药方案。”朱布罗德这种连续、系统、客观的试验陷入僵局。现在需要的是与系统方法完全相反的方法，那就是凭直觉和灵感在致命药物的深渊上飞跃。　　　　来自阿拉巴马州的科学家霍华德·斯凯伯（Howard·Skipper）为人温文尔雅，有学者风度，喜欢自称“小鼠医生”，他向弗雷和弗雷瑞克提供了一个走出僵局的方法。斯凯伯是国家癌症研究所的局外人。如果白血病是癌症的一种模型（模式）的话，那么斯凯伯曾经通过在动物体内人为诱导白血病来研究这种疾病，实际上就是为一种模型建立一种模型。斯凯伯的模型使用了一种叫作“L-1210”的小鼠细胞系，一种能在培养皿上生长的淋巴白血病。实验小鼠注射了这些细胞，就会得白血病。这一过程被称为“移植”（engraftment），因为这类似于把某只动物的一块正常组织（移植物）移植到另一只动物身上。　　　　斯凯伯喜欢把癌症想成一种抽象的数学实体，而不是一种疾病。在被植入了L-1210细胞的小鼠体内，细胞分裂得非常快，往往是一天两次，这对癌细胞而言也是惊人的速度。向小鼠转移一个白血病细胞，就可以得到一个惊人的增长弧：1、4、16、64、256、1024、4096、16384、65536、262144、1048576……以此类推，直到无穷。只要16或17天，单个细胞就可能会分裂出超过20亿个子细胞，比小鼠体内红细胞的总数还多。　　斯凯伯发现，通过对移植了白血病的小鼠进行化疗，他能使细胞的快速分裂停止。当这些小鼠对药物产生反应时，斯凯伯用图表记录白血病细胞的成活和致死率，他找到两个重要发现：第一，他发现无论癌细胞总数是多少，在任何情况下，化疗总是杀死固定百分比的细胞。对于每一种药来说，这个百分比都是一个不变的数字。也就是说，如果小鼠体内开始有10万个白血病细胞，一次给药会杀死99%的细胞，那么每一次都会以这个百分比杀死细胞，导致每一次化疗后细胞数目越来越少：10万……1000……10……以此类推，直到四次以后，数量降为零。杀死白血病是一个迭代过程，就像把一个庞然大物一分为二，然后再二等分，剩余部分再二等分。　　　　第二，斯凯伯发现，只要向组合里添加新药物，往往就能得到杀灭癌细胞的协同效果。由于不同药物会导致不同的抗性机制，因而在癌细胞内产生不同的毒性，共同用药能显著降低抗性发生几率，从而增加细胞杀死率。因此，两种药比一种好，而三种药比两种要好。通过多种药物组合，迅速连续的迭代化疗，斯凯伯在他的老鼠模型中，成功地治愈了白血病。　　　　而在弗雷和弗雷瑞克看来，斯凯伯的观测结果会产生一个不可避免的（也许可以说是令人惊恐的）结论——如果人类白血病和斯凯伯的老鼠白血病一样，那么就要对患儿使用多种药物，而不是用一两种药进行治疗。此外，一个疗程可能不够，需要近乎冷酷无情地施行“最大剂量、高密度、周期性的正面”化疗，一剂又一剂，一剂复一剂，不断挑战耐受力的底线。即使白血病细胞已在血液中明显消失，孩子们已明显被“治愈”了，化疗也不能停下来。　　　　弗雷瑞克和弗雷现在已经准备好要凭直觉做出关键性的一跃，跳进深渊。他们下一个将要尝试的疗法，是所有四种药物的组合——长春新碱、氨甲喋呤、6-巯基嘌呤和强的松。这种疗法将以新的首字母缩略词的方式出现，取每种药的第一个字母组成新药的名字“VAMP”。　　　　这个名字有许多刻意或者无意的共鸣。“Vamp”一词的意思是“临时凑成或修补，把一些随时可能瓦解的零碎东西铺设在一起”；它可以指代那种“勾引男人的女人”——一个给出承诺，但从不践行的人；它还指靴子的鞋尖，踢东西的时候承受主要冲击力的部分。VAMP　　医生是这样一群人，对他们开的药所知不多，对它治疗的疾病知之更少，而对用药的人更是一无所知。　　　　——伏尔泰（Voltaire）　　　　如果我们不杀死肿瘤，那么我们就会杀死病人。　　　　——威廉姆·莫罗尼（WilliamMoloney）慨叹于化疗初期　　　　VAMP这种高剂量、危及生命的四药组合的白血病疗法，对斯凯伯、弗雷和弗雷瑞克可能具有充分的合理性；然而，对他们的许多同事来讲，VAMP是一个可怕的概念、一种可憎之物。弗雷瑞克最终向朱布罗德提出了他的想法：“我想用全剂量的长春新碱和氨甲喋呤，结合6-巯基嘌呤和强的松来治疗。”为了引起朱布罗德的注意，他特别强调了话中的“和”字。　　　　朱布罗德惊呆了。正如医学界一句老话：三分药七分毒。药都是各种各样的毒，仅仅是稀释到了合适的剂量，才成了药。但化疗药物，即使被调到了“正确的”剂量，仍然是毒药，何况白血病患儿本来就已命悬一线。在国家癌症研究所，人们经常随意把某一化疗药品评为“本月之毒”。事实上，如果每天把四种“每月一毒”同时注入一位三岁或六岁的患儿体内，那么他或她恐怕连一个疗程都熬不下来，更不用说在经历了周而复始的毒剂治疗后还能否幸存下来。　　　　当弗雷和弗雷瑞克在一次全国性血癌会议上提出他们对VAMP初步设想的时候，听者纷纷反对，法伯便是其中之一。一直以来，法伯遵守白血病联盟制定的循序渐进的方式，谨慎而连续地加药。他更倾向于一次只施行一种药，仅在复发后再加入第二种药，以此类推。弗雷瑞克回忆道：“哦，乖乖，那真是一次灾难性的摊牌。人们嘲笑我们，骂我们疯狂、无能和残忍。”由于病人数量有限，又有成百种药物和组合要试验，每次新的白血病试验都要艰难地通过白血病小组复杂的审批程序。人们觉得弗雷和弗雷瑞克正在未经批准的情况下尝试惊天一跳。小组拒绝支持VAMP，至少在许多其他试验完成之前免谈。　　　　但弗雷瑞克在最后关头争取到了一个让步，即VAMP实验在国家癌症研究所里独立开展，不受急性白血病B组（ALGB）的权限约束。弗雷瑞克回忆说：“这个主意很可笑。为了进行试验，我们被迫离开自己一手创建的急性白血病B组。”朱布罗德对这次妥协很不满，这破坏了他最喜爱的“合作”模式。更糟的是，如果VAMP失败，这将成为他的政治噩梦。弗雷瑞克承认：“如果孩子们死了，我们会被指控在国家癌症研究所这个联邦机构内进行人体试验。”每个人都知道这是危险地带。弗雷被卷入争议的旋涡，尽管他竭尽全力，却不得不辞去急性白血病B组主席一职。多年以后，弗雷瑞克也承认当时风险很大：“我们可能会将全部的患儿置于死地。”　　　　1961年，VAMP试验终于启动了。几乎从一开始，试验似乎就酿成大错，而且正是朱布罗德一直尽力避免的那种噩梦。　　　　弗雷瑞克记得，第一批接受治疗的患儿“已经病入膏肓。我们开始VAMP试验，到第一周结束，他们中许多人的情况比原来还要糟糕。这真是一场灾难”。四种药的化疗组合在身体里肆虐，消灭了正常的细胞。一些患儿几乎陷入昏迷，一直戴着呼吸机。弗雷瑞克拼命地想要救这些孩子，一遍遍去病床边探视他们。他写道：“你可以想象那种压力。我几乎可以听见人们在说：‘我告诉过你，这个孩子会死。’”他在病房里走来走去，缠着医务人员不停地问问题、做医嘱。他本能中的父爱被唤醒了：“他们是我的孩子。我真的是在努力照顾他们。”　　　　整个国家癌症研究所都在紧张地关注这次试验——国家癌症研究所的命运也悬在这根线上。弗雷瑞克写道：“我几乎无能为力。也许我能让他们舒服点，给他们一点阿司匹林，给他们降降体温，帮他们盖一条毛毯。”国家癌症研究所的医生们，被丢在癌症医学动荡的前线，周旋于毒性最强、最有未来的药物组合之中，他们重拾最古老的原则，去安慰病人，给病人补充营养，全心全意地看护和鼓励病人，甚至帮他们抖松枕头。　　难熬的三周过后，弗雷瑞克的几位病人奇迹般地渡过了难关。而且，出乎意料的是，在令人不忍目睹的状况下，回报终于出现了——正常的骨髓细胞开始逐渐复原，而白血病症开始减轻。骨髓活检的结果陆陆续续地出来了，全都没有白血病细胞。红细胞、白细胞和血小板开始在曾经的骨髓坏死区快速增殖。而且白血病没有复发。几周之后，另一套活体组织检查确认了结果。显微镜里一个白血病细胞都看不到了。在一次几乎完全的毁伤之后，病情出现了如此彻底的缓解，这超出了国家癌症研究所所有人的预料。　　　　几周后，国家癌症研究所团队鼓起足够的勇气，尝试在另一小群病人中进行VAMP试验。奇迹重现。在灾难性的计数下降之后，骨髓复原，白血病消失了。一位研究员回忆道：“就像脚踝拴着绳子由悬崖坠落一样。”几天后，骨髓开始再生，弗雷瑞克心怀忐忑地进行了一次活检来观察细胞。白血病再一次消失了。留下来的，是满满的希望：正常如鹅卵石般的血细胞，开始重新在骨髓里生长。　　　　到了1962年，弗雷和弗雷瑞克已经用几种剂量的VAMP治疗了六位病人。病情的缓解效果可靠而且持久。现在，临床中心到处是戴着假发、围着围巾的患儿的欢声笑语，他们经历了两个或三个化疗期，活了下来——这是白血病史上醒目的特例。评论家开始转变立场。国内的其他临床中心加入了弗雷和弗雷瑞克的试验计划。1964年，一位波士顿血液学家在治疗一位11岁女童时写道，病人“奇迹般地康复了”。震惊慢慢变成了轻松的心情。就连威廉姆·戴姆谢克（William·Dameshek），这位毕业于哈佛的固执的血液学家，同时也是VAMP项目开始时最大的反对者，也写道：“儿科肿瘤学家的心情一夜之间就从‘同情性的宿命论’转变为‘进取性的乐观心态’。”　　　　这种乐观是强烈的，也是短暂的。1963年9月，就在弗雷和弗雷瑞克从庆祝VAMP获得空前成功的庆功大会上回来不久，几名病情好转的儿童又一次回到诊所，他们身上都有一些小症状出现：头痛、癫痫、面部神经时常刺痛。　　　　一位血液学家回忆：“一开始，有些医师没太在意。我们猜测，症状会消失。”但是，对人体内白血病细胞扩散问题有近十年研究经验的弗雷瑞克知道，这些头痛可能不会消失。到了10月，更多的患儿回到诊所，这次他们的症状是麻木、刺痛、头痛、癫痫还有面部瘫痪。弗雷和弗雷瑞克都开始紧张起来。　　　　19世纪80年代，魏尔啸曾观察到白血病细胞偶尔能侵入大脑。为了研究大脑被癌细胞入侵的可能性，弗雷和弗雷瑞克通过脊髓穿刺直接观察脊髓液，这种方法要用一根细直的针，从椎管中抽取几毫升液体。脊髓液是一种透明液体，与大脑直接连通循环，可以代替检查大脑。　　　　在科学的传说中，人们经常用心跳加快、异样的光辉来描述“科学大发现时刻”那激动人心、摒心静气的一秒，观察结果突然清澄透明，汇聚成一种新的形态，如同万花筒里的碎片，猝然成型。苹果从树上落下砸中了牛顿，也砸出了万有引力定律。阿基米德从浴缸里一跃而起，配平了方程式，导出了浮力定律。　　　　但是，很少有记录记载另一种负面的、有关失败的“发现时刻”。它往往是科学家独自面对的时刻——患者的CT扫描显示，淋巴瘤复发了；曾被药物杀死的细胞又开始复生；一名患儿带着头痛回到了国家癌症研究所。　　　　弗雷和弗雷瑞克在脊髓液中的发现，令他们身心俱寒。脊髓液内，白血病细胞正爆发般地生长，几百上千万细胞占据着大脑。头痛和麻木，只不过是更大毁灭来临之前的预兆。在接下来的几个月，所有患儿一个又一个带着程度不一的神经性病状（头痛、刺痛、散斑）回到了研究所，然后陷入昏迷。骨髓活检很干净；体内未发现癌症。但是，白血病细胞侵入神经系统，导致出人预料的快速死亡。　　是身体自我防御系统破坏了癌症治疗的结果。大脑和脊髓被一个由细胞密封的“血脑屏障”所隔离，它能阻止外源化学物质轻易进入大脑。这是一个古老的生物系统，已经演化得能够防止毒素进入大脑。但也正是这个系统，把VAMP阻挡在神经系统外面，在体内生成了一块天然的“癌症保护区”。白血病在这片保护区内生长，占据了化疗根本无法抵达的地方。患儿一个接一个地死去，被原本是保护他们的机制夺去了生命。　　　　弗雷和弗雷瑞克因这些复发深受打击。对于临床科学家来说，一个试验就像一个孩子，是呕心沥血的投入。看着这个强大亲密的事业轰然倒塌，濒临绝境，就像失去孩子一样心痛。一位白血病医生写道：“我认识那些病人，我认识他们的兄弟姐妹，我知道他们的猫、狗的名字……这种痛苦就好像失恋一样。”　　　　在七次令人振奋的强力试验之后，国家癌症研究所里这种爱恋情结终于结束了。在VAMP治疗后，大脑的疾病复发似乎使该所的士气滑到了低谷。弗雷曾在最困难的阶段努力尝试保留VAMP疗法，如今经过长达12个月的运作、劝诱和谄媚，他感觉自己已经油尽灯枯，全无半点力气。即使是不屈不挠的弗雷瑞克，也开始泄气了。他感觉到所里其他人的敌意日渐增长。在他生涯的顶峰之际，他也厌倦了所内无休无止的冲突，而这原本还能激发他的斗志。　　　　1963年冬，弗雷跳槽加入德克萨斯休斯敦的安德森癌症中心（MD Aderson Cancer Center），试验暂时中止（虽然后来在德克萨斯“复活”）。弗雷瑞克也很快离开了研究所，到休斯敦投奔弗雷。曾经把弗雷瑞克、弗雷和朱布罗德维系在一起的脆弱的生态系统，在几个月内就土崩瓦解了。　　　　但是白血病的故事，也就是癌症的故事，讲述的并非医生们辗转于各家机构奋斗求生的事迹。它讲述的是病人在一次又一次疾病痛楚的边缘，苦苦挣扎积极求生的故事。病人的恢复力、创造力和生存力，常常归功于伟大医生的品质；但事实上，这些品质一开始是由与疾病斗争的患者表现出来的，然后才被治疗医师展现出来。医学史之所以透过医生的故事进行讲述，是因为他们的贡献比病人的英勇表现更突出。　　　　我曾说过那些孩子都因癌症复发死亡了，其实这并不准确。少数几个孩子，由于某种神奇的原因，在他们的中枢神经系统中并没有复发白血病。在国家癌症研究所和少数其他几家敢于尝试VAMP的医院里，大概5%的受治患儿完成了一年的治疗。他们不仅是数周或几个月没有复发，而是很多年都未复发。他们一年又一年地回来复查，紧张地坐在全美各地试验中心的候诊室里；他们的嗓音越来越深沉；他们的头发也长回来了；他们进行一次又一次的活组织检查；没有任何癌症的迹象。　　　　一个夏日午后，我开车穿过缅因州西部，来到沃特波罗小镇。在雾气弥漫、阴沉沉的天空下，古老的松桦林一直延伸到澄澈的湖边，景象蔚为壮观。在小镇遥远的边界，我转弯驶上一条远离湖面方向的土路。路的尽头，是被松树林环绕的一间整洁的木板小屋。一位五六十岁的老妇穿着蓝色的T恤衫，打开了门。我花了17个月的时间，经过无数次的电话、询问、访谈、再经介绍，好不容易才找到她。一天下午，我在浏览网页的时候，发现一条线索。我记得自己带着难以掩饰的兴奋，拨打了那个号码，冗长的铃声过后，终于一位女士接起了电话。我们约好了那周见面，所以我迫不及待地开快车过来践行这个约定。当我到达的时候，我才意识到早了20分钟。　　　　我不记得自己说了些什么，或者努力说了些什么作为开场白。但是我感到肃然起敬。在我对面倚门而立的人，发出拘谨的微笑。她就是最初VAMP治疗儿童白血病试验中的一位幸存者。　　　　她的地下室里进了水，沙发长了霉，所以我们站在门外树荫下的蚊帐里，外面嗡嗡飞着鹿虻和蚊子。这位被我称为艾拉的女士，已经整理好一大堆医学记录和照片供我阅览。在她把这些递给我的时候，我感到她的身体一阵颤抖，好像即便在今天，在她经受折磨45年后的今天，这段记忆仍然栩栩如生地缠绕着她。　　1964年6月，国家癌症研究所开始使用VAMP疗法大约18个月的时候，艾拉被诊出患有白血病，她当时11岁。在被确诊前的那些照片中，她留着刘海，戴着牙套，一幅典型的青春期小女孩的模样。六个月后（化疗开始后）的照片上，她变成了秃头，由于贫血而脸色惨白，体重严重减轻，瘫坐在轮椅上，无法行走。　　　　艾拉接受了VAMP治疗。（她在波士顿的肿瘤医生听说国家癌症研究所的惊人成果，在并未实验的情况下，相当大胆地选择使用四种药的组合试剂进行治疗。）治疗一开始像是一场灾难，高剂量的长春新碱极其严重地损害了旁支神经，她的腿和手指永远留下了被灼烧的感觉，强的松使她精神错乱。这名意志坚强、精神狂乱的小女孩，只能在医院的走廊里游荡，晚上尖叫哀嚎，护士只好用绳子把她绑在床柱上。她被控制在床上，经常蜷缩得像个胎儿那样，肌肉日渐消瘦，神经日益恶化。12岁那年，她开始对镇痛用的吗啡上瘾。（她说，她以自己的坚定意志，通过“在戒毒的肌痉挛中不断坚持”，实现了自我“戒毒”。）在那可怕的几个月里，在苦苦等待下一次吗啡的时候她狠咬自己，直到现在她的下嘴唇还有淤青。　　　　但很明显，她记得的最重要的事是死里逃生的感觉。她把那些记录收回文件袋里，告诉我说：“我觉得自己好像是漏网之鱼。”她移开了视线，好像在看一只想象中的苍蝇，我看见她眼中噙满了泪水。她曾在医院病房见过的其他几个白血病患儿，没有一个幸存下来。”首先，我不知道为什么会得这个病，之后，我不知道为什么会被治愈。白血病就是那样。它令你困惑，它改变你的人生。”我的脑子里瞬间闪过科里巴亚木乃伊、阿托莎还有霍尔斯特德的年轻妇女等候乳房切除术的画面。　　　　法伯从没见过艾拉，但他遇到过像她这样的病人——VAMP的长期幸存者。1964年，艾拉开始化疗的那一年，法伯得意地把这类病人的照片带到华盛顿，展示给议会看——这是化疗能治愈癌症的活生生的证据。对他来说，道路已经越来越清晰了。癌症研究需要额外的助力——更丰富的资金、更多的研究、更大规模的宣传，以及一条通往治愈的定向轨道。他在议会前的宣讲因此有了一种近乎虔诚的、救世主般的热情。一位观察者回忆，在照片展示和他的证言之后，一切其他证据都“平淡无奇且没有必要”了。现在，法伯准备从白血病王国一跃进入更加常见的实体癌症世界。他写道：“我们努力尝试开发化疗药剂，以杀死无法用其他方法治疗的癌，如乳腺瘤、卵巢癌、子宫癌、肺癌、肾癌、肠癌，还有高恶性肿瘤的皮肤癌症，如黑色素瘤或者胎记瘤。”法伯知道，即使只治愈了成年人实体肿瘤中的一种，都会极大促进肿瘤学的变革。它将提供一条最坚实的证据，证明这是一场可以打赢的战争。解剖学家的肿瘤　　在20世纪60年代，需要相当大的勇气才能成为一名化疗师，也必须有勇气相信癌症最终会被药物击败。　　　　——文森特·德·威塔（Vincent·De·Vita）　　　　国家癌症研究所研究员（后任所长）　　　　2004年2月一个寒冷的早上，24岁的运动员本·尔曼（Ben·Orman）发现自己颈部有一个肿块。他当时正在公寓里看报纸，当他的手无意滑过脸的时候，在颈部摸到一个小肿包。肿块大约有一个葡萄干大小。如果使劲吸气，它就缩进胸腔。他没介意，心想不过是一个肿块而已，运动员对肿块早已习以为常——胼胝、膝盖肿胀、疮、隆起、擦伤经常在无意间发生。他继续读报纸，脑海中的疑虑消失得无影无踪。不管那肿块是什么，到时候总会消失的。　　　　但是，肿块没有消失，反而长大了，一开始不易察觉，之后越来越明显，一个月之内从葡萄干大小长到了话梅大小。他能感觉到它在锁骨的浅窝那里。尔曼担心地来到医院的无预约诊所，分诊护士在她的记录上潦草地写上“颈部肿块”，在句末加了一个问号。　　　　随着那句话，尔曼走进了陌生的肿瘤学世界，就像他的肿块那样，被古怪又空洞的癌症世界吞噬。医院的门在他身后开了又关，身穿蓝色消毒衣的医生撩起帘子走进来，用她的手在他的颈部上上下下摸了个遍。他很快做了一连串验血和X射线检查，之后是CT扫描和其他检查。扫描显示，他颈部的肿块仅仅是更大肿块的冰山一角。在外面的肿块下面，一连串的肿块从他的脖子一直延伸到胸部，在胸骨后面聚集成一个拳头大小的肿瘤。正如医学生学到的一首可怕的癌症顺口溜一样，位于前胸的肿块，分别以T开头的四种病：甲状腺癌（thyroidcancer）、胸腺癌（thymoma）、畸胎瘤（teratoma）和恶性淋巴瘤（terrible lymphoma）。根据年龄以及肿块暗淡致密的外形来判断，尔曼的症状几乎肯定是其中最后一种了——淋巴瘤，淋巴结的癌症。　　　　在尔曼来看病不到两个月后，我见到了他。他当时正坐在候诊室，读着一本书（他痴迷的样子，像运动员一样，几乎是竞技一般地阅读，常常一周就读完一本）。自他看急诊之后的八周内，他已经做了一次PET扫描、看了一位外科医生、进行了一次颈部肿块活检。正如预料，肿块是淋巴瘤，是一种少见的淋巴瘤变异体，叫作霍奇金病（Hodgkin's disease）。　　　　之后有了更多的消息：扫描显示，尔曼的癌症完全限于上半身的一侧。他没有产生任何一种偶尔会伴随霍奇金病出现的可怕症状，如体重下降、发热、寒战或盗汗。在一个从I到IV的分期系统中（后面加上A或者B表示是否伴有神秘的症状），他被归在病程中相对早期的阶段——IIA级。这是一个残酷的消息，但是那天早上在候诊室进进出出的所有病人当中，这种病情的预后却可能是最好的。在强化疗程后，他有很大的机会（高达85%的可能）被治愈。　　　　我告诉他：“强化疗程，我是指几个月，甚至可能会延长到半年。会以周期方式给药，在中间我们可能还得检查血细胞计数。”每三周，尔曼的血液细胞数量刚刚恢复的时候，就要从头开始一整轮的循环，永无止境的化疗。　　　　他会从第一轮疗程开始脱发。几乎可以肯定他永远不能生育了。可能在白细胞数减少到接近零的时候，会产生危及生命的感染。最不幸的是，化学药物可能会在未来导致第二次癌症。他点点头。我看着这些图景在他的脑中快速扩散，直到达到了最大影响。　　　　我满怀歉意、结结巴巴地抓了一个比喻：“这将是一场拉锯战，一次马拉松。但我们会跑到终点的。”　　　　他再一次沉默地点头，好像已经明白了。　　　　一个周三的早上，在我和尔曼见面不久后，我乘公交车横穿过波士顿，到达纳-法伯癌症研究所去见我的病人。我们大多把这家研究所简称为“法伯所”。西德尼·法伯活着的时候声名远扬，死后更备受尊崇：以他命名的“法伯所”现在是一座巨大的16层混凝土迷宫，里面塞满了科学家和内科医生，是一家综合的实验室，兼诊所、药房、化疗机构。它有2934名员工，数十间会议室，大量实验室，一间洗衣房，四部电梯以及许多图书室。原来地下的实验室早已被周围伟岸的建筑物群所淹没。“法伯所”像一座巨大的精雕细琢的中世纪圣殿，永久地获得了它的神圣地位。　　你一走进新楼，就会看到门厅里法伯的油画像，带着他典型的半忧郁、半微笑的表情注视你。楼里四处都记录着他的点点滴滴。通往研究人员办公室的走廊里，仍然悬挂着他曾为吉米基金会定制的卡通“肖像画”：白雪公主、匹诺曹、小蟋蟀、小飞象。我们用来进行活检的骨髓针，看上去像来自另一个时代的产物；可能它们曾在50年前被法伯或他的某个研究生磨砺过。漫步在这些实验室和诊室，往往会让人觉得随时会闯进癌症的历史。一天早上，我果然就碰到了：在赶电梯的时候，我猛地撞上了一位坐着轮椅的老人，我起初以为他是病人。但后来发现他就是汤姆·弗雷，这里的荣誉教授，正打算去16层他的办公室。　　　　那天早上我的病人是一位76岁的妇女，叫作比阿特丽斯·索伦森（Beatrice·Sorenson）。她喜欢别人叫她碧（Bea），总让我想起在自然史教科书上读到的那些能承担自身十倍体重的负载或跳跃到自身五倍高度的小昆虫或小动物。她小得不可思议：体重大约29公斤，身高135厘米左右，骨架精细，容貌好似小鸟，整体看起来像是冬天的一根小树枝。然而，与她娇小的外形不同，她个性坚强，轻盈的身体与强悍的灵魂互相平衡。她曾参加过海军，在两次战争中服役。即使我在高高的检验台上，面对她依然感到敬畏与谦卑，好像她在精神上俯视着我。　　　　索伦森患有胰腺癌。2003年夏末，肿瘤被偶然发现，当时她腹痛腹泻，做了CT扫描，发现胰腺末端有一个四厘米大小的固态结节。（现在想想，腹泻可能与之无关。）一位勇敢的医生曾尝试切除手术，但切除的边缘仍存在一些肿瘤细胞。即使在肿瘤学这个本身就悲哀的学科中，这个没有被根除的胰腺癌，也被认为是悲哀中的悲哀。　　　　索伦森的生活发生了翻天覆地的变化。她一开始就告诉我：“我想与它抗争到底。”我们努力抗争，整个初秋，我们用辐射轰击她的胰腺，杀死肿瘤细胞，然后用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）进行化疗。在整个疗程中，肿瘤细胞一直在长。冬天，我们转而开始使用一种叫作“吉西他滨”（gemcitabine）又叫“健择”（Gemzar）的新药。肿瘤细胞不但对新药没什么反应，反而是在愚弄我们似的，进而向肝脏转移，让索伦森很痛苦。有时，我们干脆觉得不用任何药物也许会更好。　　　　索伦森那天早上来到诊所，想看看我们是否能提供些其他建议。她穿着白色短裤和白色衬衫，薄纸般的皮肤上满是干纹。她可能哭过，但她的脸像密码一样，令我无法解读。　　　　她的丈夫请求道：“她什么都能试，任何方法都行，她比看上去强壮多了。”　　　　但不论她有多么坚强，已经没有别的办法能尝试了。我低头看着自己的脚，无法面对这个明显的问题。主治医生坐在椅子上不安地动来动去。　　　　比阿特丽斯最终打破了尴尬的沉默。她耸耸肩，茫然地看着我们：“很抱歉，我知道我们已经到了终点。”　　　　我们难为情地低头不语。我猜这并不是第一次由病人来安慰无计可施的医生。　　　　分别在两个上午，我们看到了两个肿块。这是两种截然不同的癌症化身：一种几乎肯定能治愈，而另一种必然走向死亡。在希波克拉底天真地创造了包罗万象的术语“karkinos”近2500年之后，现代肿瘤学对癌症的分类并没有进步多少。尔曼的淋巴瘤和索伦森的胰腺癌，当然都属于“癌症”，都是细胞的恶性增殖。但这两种病的病程轨迹和“人格”实在是大相径庭。即使用同一个名字“癌症”来称呼它们，都感觉像是犯了某种医学上的时代错误，就好比在中世纪，人们习惯使用“apoplexy”形容任何形式的中风、出血或癫痫。我们像希波克拉底一样，天真地把肿胀的东西都归为肿块。　　　　无论天真与否，20世纪60年代，正是这种笼统的归类，断然地、不可改变地认为在多样化的各种癌症之下，潜在的共性信念激励了拉斯克派。肿瘤学追求统一性的真理，那种1962年法伯所倡导的“普世性治疗”。如果20世纪60年代的肿瘤学家在想象一种能治疗所有形式的癌症的通用疗法，那是因为在他们的想象中，就有一种疾病统称为“癌症”。这种信念是这样的：只要治好其中一种，就会不可避免地走向下一种癌症的治愈，依次类推，像一个链式反应，直到整个邪恶大厦像多米诺骨牌一样倾倒。　　那种一把大锤最终彻底击毁一种大病的设想，给内科医生、科学家和癌症游说者重新注入了活力和能量。对于拉斯克派人士来说，这是整合的原则、信念的秉承，一座吸引他们所有人唯一的灯塔。的确，拉斯克在华盛顿寻找到的癌症政治整合（由一位医生或科学家带领的单一机构和单一的资金来源）依靠的是一种更深的理念，一种医学上的团结一致；认为癌症是单一的疾病、一块巨石、一种单一而集中的故事。如果没有这种宏大、包罗万象的故事，玛丽·拉斯克和西德尼·法伯无法想象这样一场系统性的、有目的的战争。　　　　那天晚上把本·尔曼送到诊所的疾病——霍奇金淋巴瘤，本身在癌症世界中现身较晚。他的发现者托马斯·霍奇金（Thomas·Hodgkin）是19世纪英国解剖学家，人又瘦又矮，留着铲状小胡子，长着弯得惊人的鼻子，看起来像一位从爱德华·李尔（Edward·Lear）的诗中走出来的人物。　　　　1798年，霍奇金出生在伦敦城外的一个小村庄里，来自本顿维尔一个基督教贵格派家庭。他是个早熟的孩子，很快成长为更加早熟的年轻人。他涉猎广泛，从地质到数学再到化学都轻松掌握，兴趣变化无常。他拜过地质学者为师，后来自己做了药剂师，最后获得爱丁堡大学的医学学位。　　　　一次意外事件诱使霍奇金进入了病理解剖学世界，带领他走向“即将以他的名字命名的疾病”。1825年，伦敦的圣托马斯和盖伊医院（St.Thomas' and Guy's Hospital）因人事问题一分为二：盖伊医院和它的新对手圣托马斯医院。这次分手就像很多离婚事件一样，立刻引发了分割财产的恶毒争端。这里的“财产”是一批可怕的馆藏：医院里珍贵的解剖标本——用甲醛泡在瓶子里的脑、心脏、胃、骨骼，这些储藏都是医院的教学用具。圣托马斯医院拒绝交出这些珍贵的标本，于是盖伊医院开始忙乱地筹建自己的解剖博物馆。霍奇金刚刚从第二次巴黎之行中归来，在那里他学会了如何准备和解剖尸体。他立即被盖伊医院聘用，为新解剖馆收集标本。这项工作提供的最有创意的学术奖赏，可能就是他的新职位：博物馆馆长及死尸检查员。　　　　霍奇金为证明自己是一位杰出的尸检员、一位有魄力的解剖馆馆长，几年中他存储了上百份标本。收集标本是一项相当普通的任务；霍奇金的特殊才能是管理它们。他不但是图书管理员，也是病理学家，他发明了自己的病理学分类。如今，他最初用来储存收藏品的建筑已经损毁无遗。但是新的博物馆，仍展示着他原有的标本，成了一道奇观。位于高大建筑的深处，有四个房间围着中庭，这是一个钢铁和玻璃构造的巨大宝盒。你进门迈上楼梯，就会发现自己置身于一系列如瀑布般落下的展览柜之中。沿墙摆着一排排装满甲醛的罐子：一排是肺，另一排是心，还有脑、肾、骨等等。这种管理病理解剖物的方法，即通过器官分类，而不是按日期或疾病分类，在当时是一种新启示。霍奇金通过这种方式达到在概念上居住在人体里，并在人体内随意爬进爬出，同时注意到器官和系统的关系，逐渐，他发现自己能够凭直觉认出模式中的模式，有时甚至不需要进行特别的登记。　　　　1832年初冬，霍奇金宣布自己收集了一系列尸体，大多数是年轻男子的，他们有着奇怪的系统性疾病。正如他所说，这些疾病有一种“特殊的淋巴结增大”的特点。如果仅凭肉眼观察，这种增大很可能被认为是肺结核或梅毒导致的，这些是当时较常见的会产生腺体肿大的疾病。但霍奇金坚信自己遇到的是一种全新的疾病，一种发生在这些年轻男子身上、未知的独特病状。他在论文《论淋巴结和脾的一些病态表现》（On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen）中详细记载了七具有这种现象的尸体，并把它呈交给内外科学会（Medical and Chirurgical Society）。　　这位年轻执拗的医生把旧的肿胀放入新的病理瓶中的故事，并没有引起很大的反响。据说，学会里只有八个人参加了这次讲座。散场后他们默默地鱼贯而出，甚至懒得在落满灰尘的签到簿上留下大名。　　　　霍奇金本人也为自己的发现感到有点尴尬。他写道：“病理学论文如果没有辅助治疗的建议，不论治本还是治标，就可能被认为是没有价值的。”仅仅描述一种疾病，不提供任何治疗建议，对他来说似乎是一次空洞的学术练习、一种知识的浪费。在发表论文之后，他很快远离了医学。1837年，他与上级发生了一次相当激烈的冲突，随后辞去了盖伊医院的职位。接着，他在圣托马斯医院做过短暂的馆长——这是一次注定失败的重操旧业。1844年，他完全放弃了学术实践。他的解剖研究也慢慢地停止了。　　　　1898年，霍奇金去世大约30年后，澳大利亚病理学家卡尔·斯滕伯格（Carl·Sternberg）在用显微镜查看病人腺体的时候，发现一种特殊的细胞在盯着他：一种巨大、无序的细胞，有着裂开的、带着分成双叶的细胞核，模样像“猫头鹰的眼睛”一样，在淋巴的树林中阴沉地望着他。霍奇金的解剖分析终于有了最终的细胞解答。这些如猫头鹰眼睛般的细胞，就是恶性淋巴细胞，也是癌变的淋巴细胞。霍奇金病是一种淋巴结的癌症——淋巴瘤。　　　　霍奇金可能对自己仅能对该病做描述而感到失望，但他低估了仔细观察的价值——他坚持不懈地独自研究解剖学，结果偶然发现了这种形式的淋巴瘤所具有的最为重要的启示——霍奇金病有一种独特的倾向，会一个一个渗入附近的淋巴结。其他癌症则可能更不可预测，正如一位肿瘤学家所说，更“变化莫测”。比如肺癌，可能从在肺部的一个针状肿瘤开始，之后自我释放，突然转移到脑部；胰腺癌因喷雾般地把恶性细胞送入遥远的骨骼和肝脏而恶名昭著。但这位解剖学家发现的霍奇金病在解剖学上是驯良的，它好像会以精确、有序的速度，从一个相邻的淋巴结移动到下一个，从一个腺体到另一个腺体，从一个区域到另一个区域。　　　　这种从一个淋巴结局部扩散到另一个淋巴结的倾向，使得霍奇金病在癌症史上独树一帜。霍奇金病是恶性疾病的另一个混杂体。如果说法伯的白血病占据了液态癌症和固态癌症之间的模糊边界，那么霍奇金病就占据了另一个古怪的边界，它是一种介于局部癌症与系统性癌症之间的疾病——霍尔斯特德对癌症的见解即将转变成盖伦的见解。　　　　20世纪50年代早期，在加利福尼亚一次鸡尾酒会上，斯坦福大学的一位放射学教授，亨利·卡普兰（Henry·Kaplan）偶然听到一个要建直线加速器的计划，供斯坦福的物理学家使用。直线加速器是X射线管发展到极端的形式。像传统的X射线管一样，直线加速器也把电子对准目标发射，产生高强度的X射线。然而，与传统X射线管不同的是，直线加速器向电子灌输了大量的能量，使他们在撞击金属表面之前，就拥有极快的速度。它产生的X射线具有极强的穿透性，强到不仅能穿过组织，还能使细胞灼伤死亡。　　　　卡普兰曾在国家癌症研究所接受训练，在那里学习了用X射线治疗动物的白血病，但他的兴趣渐渐转向人类的实体瘤——肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。他知道，固态癌症可以用射线进行治疗，但癌症的外表面如同它的名字源于螃蟹的外壳一样，先要深入地穿透它，才能杀死癌细胞。直线加速器所产生的这种尖锐、密集、刀刃一样的射线，也许能让他达到深埋在组织里的肿瘤细胞。1953年，他说服斯坦福的一个物理学家和工程师小组，为医院量身定做了一台直线加速器。1956年，这台加速器被安装在旧金山的一座拱顶仓库里。卡普兰从附近汽车修理厂借来起重机，亲自穿梭在菲尔莫街和传教山庄之间的车流中，把加速器的巨大防护铅块运回仓库。　　　　卡普兰现在可以透过铅块上面的一个小针孔，直接指挥微小、定量的强力X射线——成百万电子伏的能量集中爆发，能撕裂、杀死任何癌细胞。但是，要选择哪种形式的癌症作为目标呢？如果说卡普兰曾在国家癌症研究所学到过什么的话，那就是只要关注一种疾病，就能进入整个疾病的宇宙中。卡普兰在他的目标中所寻觅的特性，是相当明确的。由于直线加速器只能把杀灭光线聚焦在局部，那么它的目标就应该是一种局部癌症，而不是系统性癌症。白血病不在考虑之列。乳腺癌和肺癌都是重要的目标，但二者都是不可预测的、易变的疾病，有着神秘且系统的扩散倾向。卡普兰一双慧眼，很快扫过恶性肿瘤的世界，最终把目光停留在最自然的目标上——霍奇金病。　　国家癌症研究所的前高级临床医生乔治·卡尼洛斯（George·Canellos）靠在椅子上，对我说：“亨利·卡普兰就是霍奇金病。”当时，我们坐在他的办公室里，他在一堆手稿、论文、文献、书籍、目录和报告中到处翻找，从他的档案中抽出卡普兰的照片。照片中的卡普兰戴着蝴蝶领结，在国家癌症研究所盯着几打论文；另一张照片上他穿着白色外套，站在斯坦福的直线加速器旁，离他鼻子几英寸的地方就是500万伏的加速器探针。　　　　卡普兰并不是第一位用X射线治疗霍奇金病的医生，但他肯定是最坚持、最有系统性和最专注的医生。20世纪30年代中期，瑞士放射学家雷内·吉尔伯特（Rene·Gilbert）展示了放射能有效、神奇地消灭霍奇金病的肿胀淋巴结。但吉尔伯特的病人们在治疗后都会复发，而且常发生在紧邻放射区域的淋巴结里。多伦多总医院（Toronto General Hospital）的一位加拿大外科医生威拉·彼得斯（Vera·Peters）进一步深入吉尔伯特的研究，再扩大放射范围，让X射线不仅照射一个肿起的淋巴结，而是整个区域的淋巴结。彼得斯管这个策略叫“扩大野放疗”。1958年彼得斯在分析她治疗的一组病人的时候，观察到扩大野放疗能显著增加霍奇金病早期患者的长期生存率。然而彼得斯的数据是基于对以前被治疗病人的历史分析回顾而来的。历史上的序列会使结果偏倚，原因是医生对病人疗法的高度选择性，还有他们只计算做过的最好的结果，所以彼得斯需要更严格的医学实验，一次随机临床试验。　　　　除了彼得斯，卡普兰也意识到扩大野放疗能减少复发，提高生存率，甚至也许能治愈早期的霍奇金病。但他缺少正式论据。1962年，亨利·卡普兰受到一位学生的质疑，遂着手证明自己的观点。　　　　卡普兰设计的试验，迄今仍高居经典实验之列。在第一套叫作“L1”的试验中，他分配了同样数量的病人到“扩大野放疗”和局限的“相关野放疗”，并绘制了未复发存活曲线。答案非常明确。扩大野放疗，也被另一位医生描述为“细致的放射疗法”，大大降低了霍奇金病的复发率。　　　　但卡普兰知道，复发率降低并不等于治愈。因此他更加深入地进行研究。两年后，斯坦福小组开始进行更大规模的放射，包括主动脉周围的淋巴结。主动脉是从心脏通出的粗大弓形血管。在这里，他们引入了一种创新的方法，后来证明对他们的成功起到了关键作用。卡普兰知道，只有那些患有局部霍奇金病的病人，才可能从放射疗法中获益。而为了真实检验放疗的效果，卡普兰意识到，他可能需要一组严格限制的病人——病人的霍奇金病必须只涉及几个相邻的淋巴结。为了排除淋巴瘤体内散布更广泛的病人，卡普兰设计了一套强效的系统测试，对病人的疾病进行分期，包括验血、详细的临床检查、一个叫作淋巴管造影术的检查程序（是一种专门为淋巴结进行CT造影技术的原始祖先），还有骨髓活检。即便如此，卡普兰仍不满意：他更加小心地开始进行探索性腹部手术，以及内部淋巴结活检，来确定只有限制在局部患病的病人才能加入他的试验。　　　　放射线的剂量现在高得惊人。结果也同样令人满意。卡普兰甚至记录到了更长的生存期，已经延伸到了几十个月，然后是几十年。当第一批病人活过五年后，他开始揣测，或许有些人已经被扩大野放疗治愈了。最终，卡普兰的试验方法从旧金山的仓库走进了主流的临床世界。　　　　但是，霍尔斯特德不就是前车之鉴吗？难道放射手术不会陷入同样的逻辑吗？即开拓越来越大范围的治疗，但病情每况愈下？为什么别人失败的地方，卡普兰能成功呢？　　　　首先，因为卡普兰是对疾病早期的病人施用仔细、严格的放射治疗。并且在实施放射治疗之前，殚精竭虑地给病人分类。通过严格限定治疗的病人，卡普兰显著地提高了成功概率。　　第二，他的成功，是因为他选对了目标。霍奇金病，在很大程度上讲是一种局部疾病。1968年，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的一位评论员曾做出令人铭记的评论：“在所有尝试治愈霍奇金病的努力中，最基本的一点是认为这些病例中，相当大一部分都是局部性的。”卡普兰极度严谨地处理霍奇金病本质性的生物学特征。如果霍奇金病的淋巴瘤在体内运动得更加随意，以及如果扩散的神秘区域更加常见的话（比如几种乳腺癌），那么卡普兰这种划分的策略即使附以不厌其烦的详细检查，也会从根本上注定失败。卡普兰并没有试图调整疾病去吻合药物，他学会了让药物去适和正确的疾病。　　　　一丝不苟地把某一特别疗法匹配于有固定形式和具体分期的癌症，这一简单原则最终会在癌症治疗中得到其应有的评价。卡普兰意识到，早期、局部的癌症往往与广泛扩散的转移性癌症有内在的不同；即使同一类型的癌症也是如此。霍奇金病的近百个病例虽然在病理学上被划分为一个整体，却是近百种拥有共同主题的不同的变异体。癌症拥有狂暴的性情、个性和行为。生物学上的异质，要求治疗方法的不同；同样的治疗不能任意施加于所有病例。即使卡普兰在1963年就彻底明白了这一点，并把它作为治疗霍奇金病的原则，那一代肿瘤学家仍要花上几十年的时间，才明白同样的道理。行进中的军队　　现在，我们是一支行进中的军队。　　　　——西德尼·法伯，1963年　　　　下一步：完全的治愈，势不可挡。　　　　——国家癌症研究所所长肯尼斯·恩迪克特　　　　（Kenneth·Endicott），1963年　　　　为了寻求（在癌症中）长期生存，侵略性的多重药剂疗法扮演的角色远远没有被人弄清楚。　　　　——R.斯坦（R.Stein），科学家，1969年　　　　1963年夏末的一个午后，国家癌症研究所的资深研习员乔治·卡尼洛斯走进临床中心，看见汤姆·弗雷正在研究所的一块黑板上潦草地写着什么。弗雷穿着白色的长外套，正在罗列化学药品名单，并用箭头串联它们之间的关系。黑板的一边，是一列细胞毒素药物——环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、氨甲喋呤。在另一边，是一列朱布罗德和弗雷想尝试治疗的新癌症：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、淋巴瘤。连接黑板两边的是用粉笔画的线，把细胞毒素组合与癌症连接起来。乍一看，好像弗雷正在演算数学公式：A+B杀死C，E+F消灭G。　　　　弗雷单子上的药，大体上有三个来源。有些比如氨喋呤或氨甲喋呤，是科学家灵光乍现的产物（法伯通过猜测叶酸拮抗剂可能阻碍白血病细胞生长，发现了氨喋呤）。其他一些，比如氮芥或者放线菌素D，是机缘巧合的产物，比如人们偶然发现芥子气或土壤细菌能杀灭癌细胞。而其余的，比如6-巯基嘌呤，来自药物筛选工作——检测上千种分子并找到少数几种拥有杀灭癌细胞活性的药物。　　　　有一个显著的共性把所有这些药物联系在一起，那就是它们都毫无例外是“细胞生长抑制剂”。比如氮芥会损伤DNA，杀死几乎所有正在分裂的细胞；它能优先杀死癌细胞，因为癌细胞分裂得最活跃。想要设计出一种理想的抗癌药物，必须要在癌细胞上鉴定出一个特殊的分子靶点，并且创造出一种化学药物来攻击这个靶点。但人们对癌症的基本生物学特性所知太少，事实上在20世纪60年代，想要找到这样的分子靶点是难以想象的。但是即使缺少这样的靶点，弗雷和弗雷瑞克也治好了一些患白血病的孩子。即使一般的细胞毒素，如果配以充足的活性剂量，都能以这种方式最终消除癌症。　　　　这种虚张声势的逻辑必然是一种催眠药。当时研究所里的另一位职员，文森特·德·维塔（Vincent·De·Vita）写道：“20世纪60年代，新一代癌症研究员曾想解决一个共同的问题，那就是细胞毒素化疗是否有能力治疗任何一种晚期恶性肿瘤。”对于弗雷和朱布罗德来说，回答这个“共同问题”的唯一方法，就是运用越来越多的组合化疗设备，来对抗另一种癌症——这次是一种固体肿瘤——这将让他们重走探究白血病的进程。如果这种疗法能对另一种癌症产生效果，那么毫无质疑，肿瘤学已经发现了对付共同问题的通用解决办法。那时，一种疗法就能治疗所有的癌症了。　　　　但是要用哪种癌症验证这个原理呢？像卡普兰一样，朱布罗德、德威塔和卡尼洛斯同样把目光转向霍奇金病，这种处于固体与液体之间模糊的边界地带的癌症，也是一个介于白血病、肺癌或乳腺癌之间的踏脚石。卡普兰已经在斯坦福证明了霍奇金淋巴瘤可被精密地分期，那种局部疾病可以用高剂量的扩大野放疗治愈。卡普兰已经解开了一半的方程式：他曾用局部疗法和放射治疗治愈了只发生在局部的霍奇金病。如果转移性的霍奇金病能通过系统、强力的组合化疗法治愈，那么朱布罗德的“通用解决方法”就有可信度了。这样，方程就能被完全解开。　　　　文森特·德威塔来自纽约混乱的扬克斯区，为人坦率、勇敢好斗，连续从大学和医学院拿到学位，并于1963年来到国家癌症研究所，一脚踏进了朱布罗德、弗雷和弗雷瑞克令人着迷的研究轨道。他将这些人采用的非传统方法称为“疯子做的癌症研究”，并立刻痴迷于此。这些人是癌症研究中的勇士，是发明了几乎能杀死病人的新药的杂技演员，玩的是死亡与孩子的游戏。他认为：“一定要有人向怀疑派表明，只要用对了药就真的可以治愈癌症。”1964年初，他开始着手证明这些怀疑派是错误的。　　德威塔领导第一个试验，就是检验强力组合化疗治疗晚期霍奇金病的四种药物——氨甲喋呤、长春新碱（也叫作长春碱）、氮芥和强的松（一种叫作“MOMP”的强毒性鸡尾酒）。这次试验仅治疗14位病人；他们都入院治疗，被限制在隔离房中，防止血液中白细胞计数降低，引发感染危及生命。不出所料，这种治疗方法在国家癌症研究所受到了尖锐批评，这又是一次通往混合毒剂的死亡世界的飞跃。但弗雷出面，平息了批评，使这个项目得以继续进行。　　　　1964年，德威塔进一步调整了疗法。氨甲喋呤被一种更强力的甲基苄肼试剂所取代，治疗周期从两个半月延长到六个月。德威塔带着一组志趣相投的年轻研究人员，开始让晚期霍奇金病患者加入“新鸡尾酒疗法”的试验中，这个试验叫“MOPP”。与淋巴母细胞白血病一样，霍奇金病是一种罕见疾病，但是研究者并不需要费力地找病人。晚期霍奇金病，往往伴随幽灵般的复发症，危及生命。青年男女（这种疾病通常会袭击二三十岁的男女）往往被作为没有治愈希望的病例送到国家癌症研究所来，因此他们就成了理想的实验对象。仅仅三年，德威塔和卡米洛斯共吸收了43位病例患者。其中9人按卡普兰的方法接受扩大野放疗，但不幸的是，疾病仍然无情地出现广泛扩散和转移。其他人则用特定的某些单一试剂来治疗。他们中无人对先前的药物有任何持续的反应。　　　　因此，就像在他们之前更年轻的一组白血病团队一样，一组新的患者每两周在这家机构里出现，坐上临床中心的塑料椅，排队领取政府分发的饼干，等待试验药物的突袭猛攻。他们中最小的12岁，甚至还算不上是少年，但淋巴瘤细胞占据了她的肺和肝。一位13岁的男孩胸膜腔生出了霍奇金病，恶性液体压迫着胸腔和肺，让他呼吸困难。他们中年纪最大的是一位69岁妇女，霍奇金病堵塞了她的肠道入口。　　　　如果VAMP的恐怖在于感染引发的死亡——孩子们倒在病床上戴着呼吸机，细菌在血液中流窜，却找不到任何白细胞，那么MOPP的恐怖则深入内脏，导致过度呕吐致死。伴随着治疗产生的恶心感是毁灭性的。它突然出现，强烈得几乎让人失神落魄，又突然减轻。许多病人，每两周要从附近的城市搭机过来接受治疗。飞机在空中颠簸飞行，药物在血液里左冲右撞，对很多人来说，这是一个比疾病更恐怖的噩梦。　　　　反胃恶心仅仅是开始。随着德威塔不断推进组合化疗的进程，更复杂和新奇的折磨也相继出现。化疗会造成男性和一些女性永远失去生育能力。细胞毒素药物引起的免疫系统丧失会引发特殊的感染——一种由卡氏肺孢子虫（PCP）引起的罕见肺炎。第一例成人病例在一位接受了MOPP的病人体内发现。也许化疗最令人不安的副作用会在十年以后才出现。几位由霍奇金病治愈的年轻人，可能由于早期MOPP化疗，又出现了第二种癌症，它通常是一种有极富攻击性和抗药性的白血病。和放射线一样，细胞毒素化疗会变成一把双刃剑：一方面治疗癌症，另一方面引发癌症。　　　　尽管存在明显糟糕的副作用，但在治疗过程之初，这种疗法还是收到了成效。几周内，很多年轻人体内明显肿胀的淋巴结消散了。来自伊利诺斯的一位12岁男孩，曾被霍奇金病折磨得死去活来，体重还不足23公斤；经过不到三个月的治疗，体重增长了一倍，身高也窜了大约60厘米。其他病人身上，霍奇金病对器官的残害也减轻了。胸膜积液慢慢清除，肠内的淋巴结消失了。几个月过去，组合化疗明显地取得了又一次的成功。半年后，43名病人中有35名得到了完全缓解。MOPP试验并没有对照组，但人们不需要对照组就能看出效果。对于晚期霍奇金病患者而言，这种反应和缓解率是史无前例的。这种成功将会长期持续下去：一半以上的患者会被治愈。　　　　即使早期并不相信化疗的卡普兰都表示震惊。他写道：“有些晚期病人现在都毫无复发地活下来，多重药物化疗戏剧性地改变了先前被分到III期或IV期霍奇金病的预后。　　1968年5月，MOPP试验上升到意料之外的强度，在淋巴母细胞白血病界也出了同样出乎意料的新闻。　　　　弗雷和弗雷瑞克的VAMP疗法，受挫于一个奇怪而残酷的阶段。组合化疗治愈了大多数孩子血液和骨髓里的白血病，但是癌症却在脑内爆炸性地发作。1962年VAMP试验之后的几个月，这些患儿大多带着看上去无害的神经症状蹒跚着回到了诊所，但在一周或两周后，情况急转直下，突然死亡。曾经被广泛赞誉为国家癌症研究所成功典范的VAMP，反而变成了一场噩梦。在最初接受治疗的15位病人中，只有两人活了下来。在国家癌症研究所，曾经激励了最初研究的雄心和声势，如今走向了冷酷的现实。也许法伯的批评是正确的。也许淋巴母细胞白血病，最多只能暂时缓解，但永远不能治愈。也许最终，保守疗法才是最佳选择。　　　　但是，许多肿瘤学家已经尝到了高剂量化疗的成功滋味，他们无法压抑自己的乐观情绪：万一是VAMP的强度还不够呢？如果化疗能够更进一步增强、更接近容忍极限呢？　　　　这场争论的带头人是36岁的肿瘤学家唐纳德·平克尔（Donald·Pinkel），他曾是法伯的弟子，被从波士顿招募到田纳西州的孟菲斯，筹建一个白血病项目。在许多方面，孟菲斯都是波士顿的反面。孟菲斯到处充斥激烈的种族压力和摇滚乐，南面是金粉大厦林立的恩赐之地，北边是严酷孤立的黑人居民区。孟菲斯骚动不安、无法预测、色彩缤纷、常年温暖，并且在医学上讲，是一个无人地带。平克尔的新医院叫圣犹大医院（St.Jude，很适当地以注定失败的守护神命名），是一座混凝土的海星状建筑，突兀在一片不毛之地的停车场上。1961年，平克尔来到这里的时候，医院还几乎不能运转，“没有过去的记录、资金不确定、大楼未完工、缺少医护人员和其他员工”。　　　　尽管如此，平克尔仍然建立了一个化疗病房并投入运作，有护士、住院医生，还有受过培训的研究员专门管理有毒、易变的药物。平克尔小组远离纽约和波士顿的白血病研究中心，一心要超越其他所有白血病试验，要青出于蓝，把高剂量的组合化疗推到极致。因此，平克尔在一次又一次的试验中苦心钻研，一步又一步接近耐受性的最大极限。平克尔及其同事对原有疗法进行了四项重要革新。　　　　首先，平克尔解释说组合药物对引起缓解是必要的，却是远远不够的。也许我们需要组合的组合——六种、七种甚至八种化学毒素彼此混合搭配，以获得最大的效果。　　　　第二，由于强力的化学药品无法打破血脑屏障，很容易引起神经系统的复发，也许需要把化疗药剂注射到浸入脊髓的液体，逐步灌入神经系统。　　　　第三，或许仅用滴注法也是不够的。既然X射线能穿越血脑屏障，深入大脑，也许人们需要用高剂量的放射线照射颅骨，杀死脑内残余的癌细胞。　　　　最后，正如李敏求在治疗绒毛癌时所发现的，也许化疗不应仅持续几周或几个月，像弗雷和弗雷瑞克做的那样，而应该坚持一个月又一个月，持续到两年，甚至三年。　　　　从这些指导原则中产生出的治疗方案，正像平克尔的一位同事描述的那样，是“一次全面战斗”。首先，快速、连续地施用标准的抗白血病药物；然后，在确定的时间间隔下，将氨甲喋呤通过脊髓穿刺注入脊髓；用高剂量的X射线照射大脑；之后，化疗由更高剂量的药物和交替的间隔期进行巩固，“使用最大耐受的剂量”。患者往往还需要抗生素和输血，通常连续进行几周。长达两年半的疗程中涉及多次辐射照射、大量验血、几十次脊髓穿刺、多次静脉注射药物——这是如此精确、高要求的策略，单单是为了正确地调整剂量和进行监测，都势必要牺牲几个病人才有可能做到。因此，有期刊拒绝刊出报道。即使在圣犹大医院，这种疗法也被认为毒性太强，年长的研究员了解其中的风险，不愿意冒险。因此，这个试验在平克尔的监督下，被分配给了相对年轻的内科医师。平克尔称其为“全面治疗”。　　作为研究医师，我们称其为“全面地狱”。　　　　2004年夏天，卡拉·里德走进了这样的地狱。化疗放疗接连不断，黑色浪潮一波接一波。她有几天在晚上溜回家（孩子们已经睡了，丈夫等她回来吃晚饭），第二天一早再回到医院。她失眠、掉发、没胃口，之后她失去了更重要的、无法形容的东西——她的心气儿、她的动力、她的意志。她如行尸走肉般在医院四处徘徊，拖着小小的步伐从输液室的蓝色塑料椅走到中间走廊的饮水机，然后挪着相同的步子走回椅子。她回忆道：“放疗简直是最后一根稻草。我像尸体一样，一动不动躺在诊疗台上，脸上带着面罩，我常常怀疑自己是不是还能醒过来。”就连在卡拉治疗的第一个月里定期来波士顿看望她的母亲，在回到佛罗里达的家时也眼睛通红，筋疲力尽。　　　　卡拉更深地缩回自己的世界里。她的忧郁固化为某种坚硬的甲壳，而她本能地钻了进去，把一切都关在了外面。她失去了朋友。在她刚开始看病的那几次，我注意到她常常带着一位快乐的年轻女性作为同伴。某天早上，我注意到那位朋友不见了。　　　　我问道：“今天没有伴儿？”　　　　卡拉扭过脸，耸耸肩。“我们吵架了。”她的嗓音有些无情和呆板，“她想被需要，我不能满足她的那种需要。现在不行。”　　　　我尴尬不已，很同情那位走掉的朋友。作为卡拉的医生，我也同样需要被需要，需要得到承认，至少作为她战斗外围的参与者而被承认。但卡拉没有任何情感的能量来帮自己康复，当然更无余力去满足别人的需要。对她来说，同白血病的抗争已经变得非常私密、深入内心；我们这些在外围的其他人，都是幽灵般的旁观者：是在她头脑外徘徊的僵尸。她来就诊，都是以尴尬的沉默开始和结束。早上，她穿过医院进行另一次骨髓活检，尽管冬日的阳光散射在房间里，但我仍感到一丝寒意，一种接近同情但并非同情的沉重感。　　　　检查，一项接着一项。卡拉的疗程已经持续了7个月，她一共来诊所66次，接受了58次血检、7次骨髓穿刺、几次骨髓活检。一位曾担任护士的作家把这种典型的“全面治疗”过程，按照患者涉及的检查如此描述下来：“从他确诊开始，埃里克的病持续了628天。其中1/4的时间，他不是躺在医院床上就是在看医生。他进行了超过800次血检，很多次的脊髓和骨髓穿刺，30次X射线，120次生化检查，输血超过200次。他的治疗中涉及至少20位医生，包括血液学家、胸腔医学家、神经病学家、外科医生、专科医生等，还不包括心理医生和几十位护士。”　　　　平克尔及其小组是如何在孟菲斯说服四到六岁的孩子完成这个治疗程序的，我们不得而知。但是他做到了。1968年7月，圣犹大小组发表了最早的完全疗法的迭代治疗结果的初始数据。（平克尔小组在1968年至1979年间连续进行了8次试验，每次都对疗法做出了修改。）这次早期的试验，不过是一家医院对单组病人小型的非随机性尝试。但是忽略所有这些附加说明，结果仍是令人振奋的。孟菲斯小组总共治疗了31位患者。他们中27名得到了完全缓解。复发中位时间（即在确诊与复发之间的时间，用于衡量疗效）延长到近5年，这是大多数法伯最早期患者最长缓解期的20倍。　　　　但最重要的是，有13位病人（大约是原有病人的三分之一），再也没有复发过。他们停止化疗后，仍然活了下来。孩子们月复一月地回诊所复查。最长的缓解时间已经到了六年，是那个孩子生命的一半。　　　　1979年，平克尔小组重访了用全面疗法医治了几年的整组患者。在八次相继的试验中，总共有278名患者完成疗程，停止了化疗。其中，约1/5的人复发了。任何人都能看出来，剩下的八成患者，在化疗后仍未复发，也就是说“治愈了”。平克尔在一篇评论文章中写道：“儿童急性淋巴性白血病，不能再被认为是不可治愈的了。我们不能再接受以缓解为目标的治疗方案。”　　　　当然，他是在写给未来，但在一种更神秘的意味上，他也是在写给过去，写给那些曾深深怀疑白血病治疗，以及曾与法伯争论要让这些孩子“在平静中死去”的那些人。（本书完）