了和治愈了多种疾病。麦尔文·康纳（Melvin Konner）在1983年就看到：“发现某种不正常的情况是遗传决定的，便有可能用最好的环境治疗办法”。后来，许多人也得出了同样的结论。　　对疾病的遗传基础的研究有多方面的收获，临床医学颇能从这些研究所获信息中得到帮助。当某个基因的活动不利于病人时，医生可以采取对抗该基因的措施。牛津的生物学家道金斯说：我们应当“抵制自私的复制者的肆虐行为”。《我们为什么生病——达尔文医学的新科学》 　　　　　　　　〖本书由柯南扫校〗　　　　　　　　　第八章 衰老是青年期精力旺盛的代价　　　　　不要抽泣，　　要么就痛痛快快地哭一场，　　记住，你活得越久，　　你就会死得越快！　　——古老的爱尔兰民歌　　1970年6月炎热的阳光下，飞机落在明尼阿波利斯的跑道上，飞机里的空气闷热得令人不安。一位大约七十岁的白发老太太转向坐在她左边的年轻人。　　“你是一个学生吗？”她问道。　　“是的，我刚刚毕业。现在我正开始读医学院。”　　“太好了。有一个救死扶伤的职业是太好了。你一定要努力。”　　“对的。您说得好。”　　飞机升空了，新鲜空气从上面的喷嘴吹出来，开始了一次典型的乘客之间的交谈——家乡的市镇，大家都熟悉的那些事情，天气。然后老太太停下来，转向年轻人，带着忧伤说：　　“你知道有一种病，我们确实，确确实实需要治疗，一种比任何病都要糟糕的病，我们每个人都会得的病。你知道是什么病吗？”　　“呃，不知道。什么病？”　　“我们确实需要，我希望你留心，治好这种病。它就是衰老。它是那样地可怕，它使我感到毫无办法，也没有人能够治好它。请你，请你一定去找到一种治愈它的办法。”然后，她转过身去，不再说话，注视着窗外。　　衰 老 之 谜　　在我们意识到的各种灾难之中，死亡是最严重的。最终不免死亡的可能性是可怕的，不可避免的衰老和死亡是人生中的一个阴影。在宗教以外，人类为了克服老年死亡而作出的许多努力，这种努力之持久给我们的印象是深刻的。从潘西得林在佛罗里达寻找青春之泉到《生活》杂志的记者在前苏联发现的据说活到150岁的格鲁吉亚土著的报道，都说明人类希望活得更久，长生不老。但是，我们毕竟不能够长生不老。到80岁，有一半人已经死去；到100岁，剩下百分之一；到115岁，几乎不免每个人都有要死去。医学研究的突破性成果和给人们带来希望的新闻故事都不能否认这些事实。　　在过去的几百年里，人类的平均寿命在现代社会中稳定地延长了，但是最高寿命却没有。几百年前，就有人能活到115岁，今天这个记录仍然没有突破。所有的医学奇迹，各种公共卫生设施的进步，都没有能够把这个极限提高。如果老年是一种病，那么，它似乎是不能治愈的。　　在技术上，我们指出，所说的老年问题并不是年龄的增长，从出生以来不断增长的年龄，而是指的衰老，指到了老年时身体状况的变坏、恶化。衰老不是一种孤立的过程，而是表现为对多种疾病的易感性逐渐增加，以及修复损伤的能力全面下降。在美国，死亡率在10-12岁之间这个年龄段是非常低的，每年在每千名儿童中只有0.2；到30岁时，死亡率逐渐增加到1.35；然后再以指数方式增加，每8年增加1倍。如图 8-1所示，90岁时的死亡率是 169/1000。100岁的老人再1 年的机会只有 1/ 3。死亡率曲线一年比一年更陡，直到我们所有的人都走完自己的一生。　　假如，世界上消灭了所有的一切引起早逝的原因，因此所有的死亡都是老年所致。我们将过一种愉快、健康的生活，一直活到不多几年的死亡高峰期，大约集中在85岁左右先后死去。相反，设想一个世界消灭了衰老，因此死亡率不会随年龄增长而增加，一直保持18岁的死亡率水平，大约每年干分之十。虽然有些人仍然将因其它各种原因在各个不同的年龄死去，但是，人口中的一半能够活到693岁，13％能够活到2000岁！（见图8－2）。即使平均死亡率再高些，比方说是1900年印度年轻人的千分之一，如果没有衰老的作用，能够使许多人活到300岁。从进化史的观点看，一个人如果不衰老的话，按最低的估计，实质上他也有生殖优势。　　这就把我们引入了迷宫。如果衰老如此严重地破坏了我们的健康，那么自然选择为什么没有清洗掉它？这种可能性之所以反常，只是因为衰老是我们的经历中一个不可避免的部分。再设想一下发育的奇迹和艰难：从一个带有46股核酸链的受精卵细胞逐渐形成一个十万亿个细胞并各自安排在正确的位置上，组成组织和器官共同执自己的功能满足整体的需要。可以肯定地说，维持这样一个身体要比形成它容易些。　　此外，我们的身体有很强的维护能力：皮肤和血细胞在几个星期之内就要更新一次，牙齿一生中更换一次——但是为什么不能同大象一样一生更换6次？损坏了的肝组织可以很快更新，大多数创伤能够很快愈合。骨折能够重新愈合，可以更换失去的小片皮肤、骨骼和肝组织；但是有些组织，例如心脏和脑，不能再生。有的生物，如蜥蜴的尾巴被切断之后，立即就开始长出新的来。我们的身体也有某些修复损伤和更换失去部分的能力；不过这种能力是有限度的，身体不能无限地维护自己，为什么不能呢？　什么是衰老？　　对我们中间的大多数人说，在45岁以后的某一天，突然发现自己如果不把拿书的手伸直就无法看清书上的字。这时，已经脱了不少头发或者有了不少的白发，脸上有了皱纹，不过这些变化要比伸直手拿着书的困难容易否认。50岁的生日晚会常常是不很愉快的。一些热心推荐矿泉水的人会提到一些敏感的问题，诸如记忆减退、面部潮红和阳萎之类。我们太知道是什么来了，但是很少人知道衰老过程很早就开始了。衰老不是40岁或50岁才开始的，而是在早在青春期后不久就已经开始的一个逐渐发生的变化。如果是运动员，不一定要到40岁就已经过了成绩最好的年龄。看看图8－3，这是不同年龄组所取得的最佳马拉松成绩。这条曲线很有点像图8-1的死亡率曲线。成年人的早期活动能力最好，随后便以逐渐加快的速度下降。这种下降是衰老的一种征象。确实有不少人在40岁还跑得很快，但是不如他在30岁那样跑得快。这就是说无论是追逐糜鹿还是逃避老虎都有所不利，而且是一种相对不利的因素。有一个笑话讲两个人在逃避老虎追逐的故事。其中一个人停下来穿跑鞋。另一个人问道：“你这是干什么？穿上它你也跑不过老虎。”　　“不，”他说，“至少会比你跑得快。”　　一匹马拉的四轮马车　　19世纪美国医生兼诗人霍姆斯在他的一首题为“一匹马拉的四轮马车”诗中描述了衰老现象十分明显的综合效应的经典隐喻：　　那一匹马拉的车子……　　突然之间变成了碎片，　　突然发生并无预兆，　　好像冒出来的气泡一样。　　我们的器官系统也都是以大约相同的平均速度变得陈旧的。斯特勒和密德文（Strehler＆Mildvan）测量过心脏、肺、肾脏、神经元和其它机体系统在不同年龄的储备能力，发现这许多不同的系统都以惊人相似的速度逐渐下降。一个人的年龄到100岁时，每个系统都已经几乎完全失去了应付需求增加的能力，因而即令是对任何系统最微小的挑战也会产生致命的衰竭。衰老本身不是一种病，而是使每一种体能持续下降，因此我们逐渐地变得对多种疾病更加易感，不仅仅是癌症和中风，而且也包括各种感染、自身免疫病，甚至还包括车祸、跌倒这些意外事故。　　我们为什么会衰老？　　衰老是进化中第一类神秘的事物。任何解释都必须涉及我们刚刚讨论过的那些现象。某些线索来自其它生物。一个炎夏的傍晚，我们与一些朋友郊游来到密执安湖北边皮维岛的西岸、当我们登上山顶俯瞰湖面时，金色晚霞的最后余辉正从火样的云间射出。我们停下来，摒息注视那千万只彩虹翼翅形成的壮观景色在夕阳中闪光。蜉蝣形成了一片金色的云彩盘旋在岸边的浪花之上，等待交配的机会，产卵，然后在它们成熟的同一天死去。这似乎是一种浪费。还有许多生物的命运也同蜉蝣一样。秋天。鲑鱼逆流游进山溪，产下它们的卵，然后死去，它们腐烂的尸体再次冲进湖里。这就是衰老的彻底性（vengeance）。它犹如大雨滂沦的降临。我们应当怎样去理解它？　　有些人想，衰老一定是对物种有利。本书作者之一（尼斯）在大学2年级首次对衰老问题着迷时，探索了各种能够查到的有关解释，得出结论认为，为了给新的一代留下生存空间，衰老是必要的，以便进化能够保持物种对生态变化的适应能力。这种观点已经落后于19世纪的达尔文主义者魏斯曼（August Weismann）的立场；他在1881年写道：“清除一些个体不仅对物种说来毫无价值。甚至还是有害的，因为它们抢占了更优秀个体的位置。这样一来，通过自然选择，我们假定的不朽的个体，将因被该物种中没有用处的许多个体取代而衰退。”　　在学过了自然选择不为种族的利益而活动，正常时只为个体的利益而活动之后，他放弃了这种错误的假说。于是需要另一种解释，当他知道早就有密执安大学“进化和人类行为计划”的合作者们关于衰老的进化论解释，前往请教时，他们大笑并问道为什么不知道1957年生物学家乔治·威廉斯写的有关衰老的文章。　　威廉斯的文章深入地阐述了生物学家霍尔丹和麦达瓦（J．B．S．Haldane＆Peter Medawar）提出的自然选择为什么留下了引起衰老的基因。早在1942年，霍尔丹就已明确，在最高生殖年龄以后出现有害作用的基因是不会被自然选择淘汰的。这是一个重大的进展，但是没有解释生殖为什么要停止。到1946年，麦达瓦进一步说明了自然选择的力量到生命的后期逐渐减弱，因为这时已经有许多个体因衰老以外的原因死去。　　我们很容易想像遗传的选择力量优先有利于年轻的动物，必定要不利于比它们年老的动物，而且也不利于这些年轻的动物自己长大之后。共同促进衰老的一个基因，或者许多基因，在许许多多可以用数字说明的条件下，将会扩散到群体中去。一个简单的理由是它所偏爱比较年轻的动物，作为一个群体，对未来群体的祖先有着相对较大的贡献。　　威廉斯把这些思想扩充到衰老基因的多向性（pliotropic）学说中去。一个基因如果具有一种以上的作用便是多向性基因。假设有一个基因因为能够改变钙的代谢，促进钙的吸收、沉积而使得骨折更快地愈合；但是这同一基因也会慢慢地析出钙沉积在动脉壁上。这样一个基因很可能被自然选择留下来。因为许多个体在青年期受益于它，却只有少数能够活到体会其引起老年时期动脉疾病缺点的年龄。即令这个基因使每个人都在100岁时死去，哪怕对青年期只有更少的益处，它也会扩散开来。这个学说不因为是否有衰老才能成立。许多其它的死亡原因——意外事故、肺炎等等已经足够使得老年期的群体大大减少。这个学说也不同于霍尔丹的取决于生殖的停止学说。　　月经停止的存在确实是一个相关的难题。为什么自然选择没有剔除这种现象？停经不大像是简单的衰老的结果。因为大多数物种即令进入老年仍然有生殖周期，而人类的月经周期肯定是在50岁左右的一两年中停止下来的，不是与其它器官功能下降平行地逐渐终止。在一篇1957年的文章中，威廉斯提出了一种可能的解释。女人对每个孩子作了一定的投资，而这种投入只有在孩子们活到健康的成年之后才能有所回报。如果一个母亲在已经感到衰弱的年龄还要生育更多的婴儿，承担与此相关的风险，她将难以哺养她再生下来的婴儿，甚至原来已有的婴儿活下去，活到成年的可能性也会面临挑战。如果她停止生育而把精力放到抚养已有的孩子上，她会有更多的后代能够成长到可以自己生育的年龄。最近有人类学家希尔和罗格斯（Kim Hill＆AlanRogers）的文章挑战这种对停经的解释。但是这个假说无论如何是阐述了亲属选择有可能解释表面看来无用的生物特性的一个例子。　　并非所有能引起衰老的基因都一定要在早期有益。某些衰老基因的存在，简单地只是没有机会被自然选择淘汰，因为只有很少的人能够活到这个基因产生不利后果的年龄。在一些互相交叉的领域里，康富特（Alex Comfort）是一位著名的生物学家，他有两本经典教科书：《衰老的生物学》和《性的欢乐》。如果康富特是对的，衰老几乎完全不是野生动物的死亡原因。他观察到自然界极少见到老弱的动物，因此得出结论说在野生动物群体中，衰老不是死亡的原因之一。但是不要忘记前述马拉松运动的记录，如果老一些的动物只是跑得稍微慢一点，它们就有可能会比年轻的竞争者更加容易被捕食者抓获，因而在我们能够看到的明显衰老的迹象出现之前很久就已经因衰老（的速度）而死去。　　观察这种情况的方法是计算作用于野生动物的选择力度（forceof selection），通过比较群体的实际生存曲线和同一群体按死亡率不随年龄而增加这个假定而计算出来的曲线。曲线下面积之比可以估算衰老使健康适应状况下降了多少。图8-2即为一例。在许多野生哺乳动物中，衰老是一种主要的负选择力（negative selectiveforce），大多数能引起衰老的基因是在自然选择的范畴之内，它们之所以扩散可能要由早期生命活动中的益处来解释。　　精明的读者要看在早期有益处而在晚期引起衰老的基因的例子。已知有多向基因，一个基因有多种作用。例如，引起苯酮尿症的基因使头发颜色变浅和智力发育停滞。现在我们感兴趣的是有没有一种有益于青年期，又有一种要在老年期付出代价的作用的基因。1988年有一篇文章，密执安大学的阿尔宾（RigerAlbin）医生引证了几种疾病是由这种基因引起的。其一为铁色素沉着性肝硬变，这种病人的特征是铁吸收过多和成年中期死亡，死亡原因是铁在肝脏的沉着毁坏了肝脏。在生命的早期，吸收过多的铁，使患者可以避免发生缺铁性贫血，这一有益的特点压倒了后来的损失。阿尔宾医生注意到这种基因在人群中出现的频率高达10％，还有一种杂合子优势的解释。这个基因之所以保存下来。也可能是性别拮抗选择的结果：它对女性有益，女性需要铁补充她们月经中的损失，但对中年男性有害，男人只是积累了过多的铁。　　另一个例子，阿尔宾医生注意到某些人有一个可导致产生过多的称之为胃蛋白酶原I的物质的基因。这些人比较容易在年龄老些的时候患胃溃疡并死于胃溃疡。然而，在一生中，因为这些人有较多的胃酸，有可能提供对感染的额外保护。据我们所知，至今尚无人对阿尔宾的说法进行检验，看较多的胃蛋白酶原I是否能对抗胃肠道感染，诸如结核和霍乱。　　保尔·特克（Paul Turke），一位进化论人类学家和衰老研究者，他在医学院毕业之后成为一位达尔文医学医师，他提醒我们说整个免疫系统是有年龄偏性的。免疫系统释放破坏性的化学物质为我们对感染提供保护，这些化学物质不可避免地也会损伤组织，最终导致衰老和癌症。　　成为Alzheimer氏病（又称老年性痴呆）前提条件的基因也可能是由其早期的利益而被选择的基因。这是一种最常见的造成毁灭性智能破坏的病因，它在60岁时使大约5％的人，到80岁时使20％的人受累。它早就被认为是受遗传因素影响的疾病，因为许多家族性病例以及在21号染色体有3个拷贝的人中频率最高。1993年，杜克大学精神科学家发现19号染色体上的一个基因产生E4载脂蛋白特别多见于发生Alzheimer氏病的人中。该基因的杂合子在80岁发生该病的可能性为40％。据我们所知，还没有人找到后来发生Alzheimer氏病的基因在早期生活中的益处。国立老年研究所的拉波得提出一个有关的解释，他注意到Alzheimer氏病是以大脑进化过程中最晚出现的区域中的异常作为特征的，这个区域在其它灵长类动物中不存在。这使他提到四百万年来导致人类大脑迅速增加体积的基因可能是引起某些人的Alzheimer氏病，或者产生尚未由其它遗传变化所介导的副作用。如果能够肯定早年生活中智力较高者，或者大脑体积较大者人中具有发生Alzheimer氏病前提条件的基因，那将是十分重要的发现。　　有相当多的实验室证据说明有早期益处的基因引起衰老。群体生物学家苏卡（Robert Sokal）养育了一批家蝇（一种最普通的厨房害虫）选育其在生命周期中繁殖得最早的。40代之后，被选出的家蝇确实能够在早期产生更多的后代，但它们又同时老得快些，死得快些。有可能是被选基因在生命的早期有益而对晚期不利。生物学家罗斯和查理斯韦斯（Micheal Rose＆BrainCharlesworth）从另一角度做实验，培育在生命周期中繁殖得晚的果蝇。这种果蝇不仅在生命后期繁殖较多，而且也活得久些，但是后代总数较少。这个实验的结果，符合预期的人工选择剔除了有早期利益但需要付出后期代价的基因。　　有越来越多的证据提示这类基因是野生动物衰老的原因。多年来，老年医学家接受康富特的错误结论认为野生动物不发生衰老。他们对预期结果的观察中存在的一个典型错误，就是这些研究野生动物群体的科学家甚至没有想到较老的动物的死亡率与较年轻的动物的死亡率之间存在年龄差，他们假定死亡率在整个一生中保持一个不变的常数。现在，老年医学家开始去分析各种观察数据，对许多生物物种而言，衰老所减少的生殖成功率，比其它各种选择力加起来还要强。这并不证明多向性基因在衰老中所起的作用，但是它肯定对自然选择只是简单地没有机会剔除衰老基因的学说是一个挑战。　　当野生动物中衰老的证据支持我们的利益更替学说（trade-offtheory）时，它又受到寿命可以延长的证据的挑战。大鼠的食物受到严重限制时，它们的寿命可以延长30％或更多。这似乎难以理解一因为简单的食物中热量限制而带来的寿命延长是与我们假定有许多基因共同作用而产生衰老的观点是不一致的。那么为什么小鼠和大鼠吃得少些就能活得久些？　　第一种可能是与它们在正常情况下相比在实验室是吃得太多了，以至过早衰老，也许它们的身体并不需要太丰富的食物，所以饥饿实验不是延长了寿命而只是减少了过多食物的不良副作用。这似乎不对。大小鼠在实验室各取所需，尽其需要进食时并不比它们的野生同类体重高些，而实验室里营养不良的大鼠比野生鼠之所以活得久些是因为它们受到保护，免受捕食者和中毒之害。　　哈佛的生物学家奥斯特（Sleven Austad）评价了上百项关于限制饲料延长寿命的研究，发现只有少数研究提到一个决定性的关键问题：食物不足的大鼠可以活得久些，但是没有后代。事实上，它们不交配！它们停顿在生殖发育的前期，等待充分的食物供应。这对解释食物限制导致的长寿仍然具有重大意义，但是对一个进化论学者而言，延长了寿命而失去了繁殖的成功，并没有什么裨益，几乎与早死同样地不好。　　衰老的机制　　衰老以及限制长寿的近期机制是什么？最近的研究找到了好几个。自由基，是一种性质活跃的化学结构，任何与自由基接触的物质都会受到自由基破坏。我们的身体开发了一系列防御机制，特别是被称作过氧化物歧化酶（SOD）的蛋白蛋，能在自由基造成损害之前中和它。缺少正常的SOD可以引起肌营养不良性侧索 硬化症（Amyotrophlclateral sclerosis，亦名 Lou Gehrig’s病），这是一种以肌肉萎缩为特征的致命的疾病。SOD水平在各动物物种中与寿命有正比关系。从一个方面看，自由基损伤确实是衰老的近期直接原因；从另一方面看，证明自然选择又把防御机制调节到正好符合需要的水平。　　血尿酸水平，作为另一种抗氧化剂，也与物种的寿命密切相关。我们人类已经失去其它大多数哺乳动物都有的降解尿酸的能力。因为尿酸结晶会在关节液中沉淀并引起痛风，这种降解尿酸能力的丧失，在医学书籍中提到时总是说这是人类生物化学的种缺陷。但是，它又可能是一种优点：它有利于我们活得较为长久的生命。　　这样高的尿酸水平，使许多人处于痛风破行的边沿，这是一种什么选择优势？　　终于找到了尿酸盐有一种重要的有益作用。尿酸盐是有害的活性氧——羟基，超氧阴离子，单个氧原子，以及氧化血红素中间产物高价铁（十4，＋5）的一种非常有效的清除剂。尿酸盐作为抗氧化剂的作用与抗坏血酸（维生素C）等效。　　人类的尿酸盐水平高于猿人（prosimians）和其它低级类人猿，可能对人类的寿命较长，癌的发病率较低有关，尿酸盐在其中起了明显的作用。　　因痛风而火一样灼痛的拇趾可能是因为这一延迟衰老而被选择的基因的一种代价。这个基因有一种与前面已经讨论过的作用相反的作用，这个基因有利于晚期生命减慢老化却在整个成年期要付出代价。如果能够证明患痛风的人确实衰老得慢些，那将是十分重要的证据。　　有一种修复异常DNA的酶也是在寿命较长的物种中含量较高。这说明DNA的损伤也是一种自然选择的力量，与SOD和尿酸盐一样，也说明自然选择找到了一种解决的办法。如果把自然选择看成一种弱力量，就可以看到自由基和DNA损伤是衰老的一种原因。理解自然选择的力度，便可以使你倾向于希望自由基和缺陷DNA是受到进化出来的机制的限制的，这些机制同使生殖最大化所需要的那样有效。　　奥斯特指出，衰老的机制在物种之间多半不同。大鼠和小鼠，是大多数衰老研究的材料，与人类有很大的差距。不仅是种系发生学上的距离，而且在衰老的模式上也不一样。奥斯特因此主张进行物种间衰老的交叉比较研究去揭示常见的共同模式。他在乔治亚海边的一个小岛上用有鼬（opossums，又名负鼠）开始做他的研究，这里的鼬已经在没有捕食者的条件下生活了几千年，因而估计它们有较长的寿命。野外工作用了几年时间——在岛上和大陆上捕捉鼬并测定其年龄。岛上的鼬很容易捕捉，因为它们在地面上睡觉，不作防御；而在大陆上的鼬则整天躲在很深的地洞里。研究的结果发现，不仅是岛上的鼬比它岸上的表兄弟活得长久些，而且在一系列指标上都老得慢些。这些变化的代价是新生的小鼠在各个年龄阶段都要小些，而且首次生殖年龄迟些。很清楚，衰老的速度，同其它的生活史特征一样，是由自然选择决定的。　　衰老的性别差异　　回到人类来。1985年在美国出生的男婴预期平均寿命要比女婴少七年。类似的差异也见于别的国家，以及过去的年代。为什么妇女在这点上比男子优越？许多动物的雄性老得快些的证据是来自跨物种的